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TRPCチャンネル。構造、機能、制御、低分子プローブの最近の進歩
TRPC channels: Structure, function, regulation and recent advances in small molecular probes.
PMID: 32004513 PMCID: PMC7183440. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107497.
抄録
一過性受容体電位カノニカル（TRPC）チャネルは、TRPスーパーファミリーの受容体作動型カルシウム透過性非選択性カチオンチャネルのグループを構成する。7つの哺乳類TRPCメンバーは、そのアミノ酸配列と機能的類似性に基づいて4つのサブグループ（TRPC1, TRPC2, TRPC4/5, TRPC3/6/7）にさらに分けることができ、広範な細胞機能と生理的役割に貢献しています。これまでの研究により、ホスホリパーゼC経路、Gタンパク質、Gタンパク質、内部Ca貯蔵などの複数の構成要素が複雑に絡み合っていることが明らかになってきました。最近の極低温電子顕微鏡の進歩により、TRPCチャネルの高分解能構造がいくつか明らかになってきた。特に、TRPC6の遺伝子変異と家族性局所セグメント性糸球体硬化症との関連性が明らかになってきています。TRPCは最初に分子の同定によって発見されたため、その薬理学は遅れていました。これは、近年の産学官の努力により急速に変化しつつあります。TRPCチャネルの異なるサブタイプを選択的に標的とする、合成品と天然物の両方から数多くの強力なツール化合物が発見されており、その中には前臨床薬の候補も含まれている。このレビューでは、TRPCの研究と治療法開発のための創薬を促進することを目的として、TRPCチャネルの制御、構造、新規TRPC低分子プローブの発見に関する最近の理解の進展を取り上げます。
Transient receptor potential canonical (TRPC) channels constitute a group of receptor-operated calcium-permeable nonselective cation channels of the TRP superfamily. The seven mammalian TRPC members, which can be further divided into four subgroups (TRPC1, TRPC2, TRPC4/5, and TRPC3/6/7) based on their amino acid sequences and functional similarities, contribute to a broad spectrum of cellular functions and physiological roles. Studies have revealed complexity of their regulation involving several components of the phospholipase C pathway, G and G proteins, and internal Ca stores. Recent advances in cryogenic electron microscopy have provided several high-resolution structures of TRPC channels. Growing evidence demonstrates the involvement of TRPC channels in diseases, particularly the link between genetic mutations of TRPC6 and familial focal segmental glomerulosclerosis. Because TRPCs were discovered by the molecular identity first, their pharmacology had lagged behind. This is rapidly changing in recent years owning to great efforts from both academia and industry. A number of potent tool compounds from both synthetic and natural products that selective target different subtypes of TRPC channels have been discovered, including some preclinical drug candidates. This review will cover recent advancements in the understanding of TRPC channel regulation, structure, and discovery of novel TRPC small molecular probes over the past few years, with the goal of facilitating drug discovery for the study of TRPCs and therapeutic development.
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