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ミトコンドリア機能障害と高カルシウム負荷の組み合わせは、黒質ドーパミン作動性ニューロンの選択的喪失の背景にある抗酸化防御機能の低下をもたらします
Mitochondrial Dysfunction Combined with High Calcium Load Leads to Impaired Antioxidant Defense Underlying the Selective Loss of Nigral Dopaminergic Neurons.
PMID: 32005765 PMCID: PMC7046450. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1345-19.2019.
抄録
ミトコンドリア機能障害はパーキンソン病に決定的に関与しており、黒質部（Sunc）のドーパミン作動性ニューロン（DaN）の喪失が特徴であるが、隣接する腹側索野（VTA）のDaNの影響ははるかに少ない。VTAとは対照的に、SNcのDaNはカルシウムチャネルに関与して活動電位を発生させ、その活動電位が未知の経路で酸化ストレスを引き起こしている。ミトコンドリア欠損症の存在下でのカルシウム負荷と選択的細胞死とを結びつける分子機構を明らかにするために、DaNsの重度のミトコンドリア機能不全を遺伝的に誘導した男女のマウス（MitoParkマウス）を用いて、ミトコンドリアの酸化還元状態とミトコンドリア膜電位を解析し、同時にミトコンドリアマトリクスを標的とした酸化還元感受性GFPを発現させました。すべてのDaNにおいてミトコンドリア機能不全が認められたにもかかわらず、SNcニューロンのみに酸化レドックス系、すなわち還元/酸化グルタチオン（GSH-GSSG）比が低い状態が認められた。これはシアン化物によって模倣されたが、ロテノンやアンチマイシンAによっては模倣されず、活性酸素が関与しているとは考えにくい。驚くべきことに、MitoPark SNc DaNsでは高いミトコンドリア内膜電位が維持されていた。カルシウムの細胞内への流入とミトコンドリアへの流入をそれぞれ拮抗させることで、酸化還元比の乱れが改善され、ミトコンドリア内膜の過分極がさらに促進された。以上の結果から、ミトコンドリア機能障害が重度の場合でも、SNc DaNsにおける一定のカルシウム負荷はミトコンドリア内膜電位の高さによって相殺され、ミトコンドリアの酸化還元系のバランスを崩して神経細胞を死滅させることが明らかになりました。このように、DaNsのミトコンドリア障害に対する脆弱性の違いの根底には、酸化還元系の不均衡という新たなメカニズムが存在することが明らかになりました。パーキンソン病の特徴は、黒質パーコンパクト（Sunc）のドーパミン作動性ニューロン（DaN）が優先的に変性することであり、その結果、患者に特徴的な低キネジアが生じることである。ユビキタスな病理学的誘因が選択的ニューロン喪失の原因になることはありえない。ここでは、ミトコンドリアの障害とカルシウム負荷の増加がミトコンドリアの抗酸化防御を不安定化させ、その結果、このニューロン集団の脆弱性の増加を促進することを示している。
Mitochondrial dysfunction is critically involved in Parkinson's disease, characterized by loss of dopaminergic neurons (DaNs) in the substantia nigra (SNc), whereas DaNs in the neighboring ventral tegmental area (VTA) are much less affected. In contrast to VTA, SNc DaNs engage calcium channels to generate action potentials, which lead to oxidant stress by yet unknown pathways. To determine the molecular mechanisms linking calcium load with selective cell death in the presence of mitochondrial deficiency, we analyzed the mitochondrial redox state and the mitochondrial membrane potential in mice of both sexes with genetically induced, severe mitochondrial dysfunction in DaNs (MitoPark mice), at the same time expressing a redox-sensitive GFP targeted to the mitochondrial matrix. Despite mitochondrial insufficiency in all DaNs, exclusively SNc neurons showed an oxidized redox-system, i.e., a low reduced/oxidized glutathione (GSH-GSSG) ratio. This was mimicked by cyanide, but not by rotenone or antimycin A, making the involvement of reactive oxygen species rather unlikely. Surprisingly, a high mitochondrial inner membrane potential was maintained in MitoPark SNc DaNs. Antagonizing calcium influx into the cell and into mitochondria, respectively, rescued the disturbed redox ratio and induced further hyperpolarization of the inner mitochondrial membrane. Our data therefore show that the constant calcium load in SNc DaNs is counterbalanced by a high mitochondrial inner membrane potential, even under conditions of severe mitochondrial dysfunction, but triggers a detrimental imbalance in the mitochondrial redox system, which will lead to neuron death. Our findings thus reveal a new mechanism, redox imbalance, which underlies the differential vulnerability of DaNs to mitochondrial defects. Parkinson's disease is characterized by the preferential degeneration of dopaminergic neurons (DaNs) of the substantia nigra pars compacta (SNc), resulting in the characteristic hypokinesia in patients. Ubiquitous pathological triggers cannot be responsible for the selective neuron loss. Here we show that mitochondrial impairment together with elevated calcium burden destabilize the mitochondrial antioxidant defense only in SNc DaNs, and thus promote the increased vulnerability of this neuron population.
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