非定型抗精神病薬の薬物動態の変動性を理解する - クロザピン、オランザピン、アリピプラゾールの母集団モデルを中心に

Understanding variability in the pharmacokinetics of atypical antipsychotics - focus on clozapine, olanzapine and aripiprazole population models.

• Marija Jovanović
• Katarina Vučićević
• Branislava Miljković

抄録

抗精神病薬は、基礎となる診断にかかわらず、精神病症状の管理に広く使用されている。ほとんどの非定型抗精神病薬は、排泄される前に大規模な代謝を受ける。様々な要因が薬物動態、特に排泄に影響を及ぼし、同じ投与レジメンに従う個々の患者間で薬物濃度が非常に変化する。非線形混合効果モデルに基づく母集団薬物動態学的アプローチは、薬物動態学的変動を説明する共変量を特定するために有用なツールであり、また、説明されていない残差や被験者間（個人間）変動を特徴付けて区別するためにも有用である。さらに、このアプローチは、サンプル数の少ないデータと集中的に採取されたデータの両方を使用することができる。本論文では、母集団モデル化アプローチに焦点を当てて、本薬、オランザピン、アリピプラゾールの薬物動態特性をレビューした。特に，薬物動態変動の原因を特定し定量化するために，ソフトウェアを用いた非線形混合効果法に基づくモデルを提示した。母集団モデルはPubMedの系統的検索により同定され、16の研究が選択された。クロザピン、オランザピン、アリピプラゾール間の排泄の変動に有意に寄与する因子として、人口統計学的特徴、体重、遺伝的多型、喫煙、場合によっては薬物相互作用などが同定された。薬物学的モデリングに基づく科学的研究は、変動の原因およびそれらの複合効果をさらに特徴づけるのに有用である。

Antipsychotic medicines are widely used for the management of psychotic symptoms regardless of the underlying diagnosis. Most atypical antipsychotics undergo extensive metabolism prior to excretion. Various factors may influence their pharmacokinetics, particularly elimination, leading to highly variable drug concentrations between individual patients following the same dosing regimen. Population pharmacokinetic approach, based on nonlinear mixed effects modeling, is a useful tool to identify covariates explaining pharmacokinetic variability, as well as to characterize and distinguish unexplained residual and between-subject (interindividual) variability. In addition, this approach allows the use of both sparsely and intensively sampled data. In this paper, we reviewed the pharmacokinetic characteristics of clozapine, olanzapine and aripiprazole, focusing on a population modeling approach. In particular, models based on a nonlinear mixed effects approach performed by software in order to identify and quantify sources of pharmacokinetic variability are presented. Population models were identified through systematic searches of PubMed and sixteen studies were selected. Some of the factors identified that significantly contribute to variability in elimination among clozapine, olanzapine, and aripiprazole are demographic characteristics, body weight, genetic polymorphism, smoking and in some cases drug interactions. Scientific research based on pharmacometric modeling is useful to further characterize sources of variability and their combined effect.