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ジオスゲニンとティゴゲニンの複合体の合成と抗腫瘍・免疫調節活性
Synthesis and anti-tumour, immunomodulating activity of diosgenin and tigogenin conjugates.
PMID: 32017993 DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.105573.
抄録
ジオスゲニンまたはティゴゲニンのステロイドアグリコンがレブリン酸や3,4-ジヒドロキシ桂皮酸、ジペプチド、各種アミノ酸にステロイド骨格のC3-オキシゲン原子でエステル結合で連結された一連の新規なジオスゲニン（DSG）およびティゴゲニン（TGG）誘導体が合成されました。ジオスゲニンと対応する酸とのエステル化反応（DCC/DMAP）によりジオスゲニルエステルを調製しました。すべてのアナログは、癌細胞株（MCF-7、MDA-MB-231、PC-3）およびヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）に対する抗増殖プロファイルについてインビトロで評価されている。シリーズの中で最も代表的なものであるAnalogue2c（TGGのl-セリン誘導体）は1.5μM（MCF-7）のICを示し、カスパーゼ3/7を活性化することでMCF-7にアポトーシスを誘導した。また、合成された6種の類似体のヒト免疫系機能に不可欠なサイトカイン遺伝子（IL-1, IL-4, IL-10, IL-12, TNF-α）の発現への影響を調べ、免疫調節特性を決定した。生物学的評価の結果、新規化合物４ｃおよび１６ａは、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激後のＴＨＰ-１細胞において、プロ炎症性サイトカインの発現を誘導しないことが明らかになった。また、これらの化合物は、ジオスゲニン自体よりも強力に作用する抗炎症性IL-10の発現を刺激する。また、合成された化合物の薬物動態プロファイルを予測するために、インシリコADME特性（吸収、分布、代謝、排泄）試験を実施しました。また、合成した化合物とグルココルチコイド受容体およびエストロゲン受容体との分子間相互作用を明らかにするために、2c、4cおよび16a化合物をこれらの受容体の活性結合部位にドッキングした。インシリコおよびインビトロのデータは、この新しい化合物群が、より強力で選択的な抗がん剤および免疫調節剤のさらなる修飾のための有望な足場として考えられる可能性を示唆している。
A series of novel diosgenin (DSG) and tigogenin (TGG) derivatives with diosgenin or tigogenin steroid aglycons linked to levulinic and 3,4-dihydroxycinnamic acids, dipeptides and various amino acids by an ester bond at the C3-oxygen atom of the steroid skeleton has been synthesized. Diosgenyl esters have been prepared by an esterification reaction (DCC/DMAP) of diosgenin with the corresponding acids. All analogues have been evaluated in vitro for their antiproliferative profile against cancer cell lines (MCF-7, MDA-MB-231, PC-3) and human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). Analogue2c (l-serine derivative of TGG), the best representative of the series showed IC of 1.5 μM (MCF-7), and induced apoptosis in MCF-7 by activating caspase-3/7. The immunomodulatory properties of six synthesized analogues have been determined by examining their effects on the expression of cytokine genes essential for the functioning of the human immune system (IL-1, IL-4, IL-10, IL-12 and TNF-α). Biological evaluation has revealed that new compounds 4c and 16a do not induce the expression of pro-inflammatory cytokines in THP-1 cells after the lipopolysaccharide (LPS) stimulation. They also stimulate the expression of anti-inflammatory IL-10 that acts stronger than diosgenin itself. An in silico ADME properties(absorption, distribution, metabolism, excretion) study was also performed to predict the pharmacokinetic profile of the synthesized compounds. To shed light on the molecular interactions between the synthesized compounds and the glucocorticoid receptor and the estrogen receptor, 2c, 4c and 16a compounds were docked into the active binding sites of these receptors. The in silico and in vitro data suggested that this new group of compounds might be considered as a promising scaffold for further modification of more potent and selective anticancer and immunomodulatory agents.
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