日本語AIでPubMedを検索
ピクロサイドIIは、ファルネソイドX受容体の活性化を介して、胆汁性肝障害を予防します
Picroside II protects against cholestatic liver injury possibly through activation of farnesoid X receptor.
PMID: 32018210 DOI: 10.1016/j.phymed.2019.153153.
抄録
背景:
胆汁酸の体内蓄積を伴う胆汁性疾患は、最終的には肝不全や肝硬変を引き起こす可能性があります。胆汁性疾患に対する治療法は限られています。そのため、適切な胆汁性疾患の治療薬の開発が求められています。ピクロサイドIIはPicrorhiza scrophulariiflora Pennellから分離された生理活性成分であるが，抗コレステスタシス作用のメカニズムは十分に解明されておらず，特に核内受容体を介した胆汁酸のホメオスタシスに対するピクロサイドIIの役割は不明である。
BACKGROUD: Cholestasis, accompanied by the accumulation of bile acids in body, may ultimately cause liver failure and cirrhosis. There have been limited therapies for cholesteric disorders. Therefore, development of appropriate therapeutic drugs for cholestasis is required. Picroside II is a bioactive component isolated from Picrorhiza scrophulariiflora Pennell, its mechanistic contributions to the anti-cholestasis effect have not been fully elucidated, especially the role of picroside II on bile acid homeostasis via nuclear receptors remains unclear.
目的:
本研究では，α-ナフチルイソチオシアネート（ANIT）誘発性胆汁性肝障害に対するピクロサイドIIの肝保護効果を検討し，in vivoおよびin vitroでの機序を明らかにすることを目的とした。
PURPOSE: This study was designed to investigate the hepatoprotective effect of picroside II against alpha-naphthylisothiocyanate (ANIT)-induced cholestatic liver injury and elucidate the mechanisms in vivo and in vitro.
方法:
ANIT誘発性胆汁性マウスモデルは、ピクロサイドII処理の有無にかかわらず使用した。siRNA、Dual-luciferaseレポーター、定量的リアルタイムPCR、ウェスタンブロットアッセイを用いて、ピクロサイドIIの抗コレスタシス効果におけるファルネソイドX受容体（FXR）経路をin vivoおよびin vitroで実証した。
METHODS: The ANIT-induced cholestatic mouse model was used with or without picroside II treatment. Serum and bile biochemical indicators, as well as liver histopathological changes were examined. siRNA, Dual-luciferase reporter, quantitative real-time PCR and Western blot assay were used to demonstrate the farnesoid X receptor (FXR) pathway in the anti-cholestasis effects of picroside II in vivo and in vitro.
結果:
ピクロサイドIIは、ANIT誘発性胆汁性肝障害に対する肝機能障害および組織障害に対する肝保護効果を示した。ピクロサイドIIは，胆汁酸排出トランスポーターである胆汁塩輸出ポンプ（Bsep），取り込みトランスポーターであるタウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド（Ntcp），胆汁酸代謝酵素である硫酸トランスフェラーゼ2a1（Sult2a1）およびUDP-グルクロン酸転移酵素1a1（Ugt1a1）を増加させ，胆汁酸合成酵素であるコレステロール7αを減少させた。-水酸化酵素(Cyp7a1)とオキシステロール12α-水酸化酵素(Cyp8b1)を減少させた。また、FXRと標的遺伝子Bsepの発現は増加したが、アリール炭化水素受容体（AhR）、プレグナンX受容体（PXR）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα）とそれに対応する標的遺伝子の発現は、コレスト条件下ではピクロサイドIIの影響を受けなかった。さらに、マウス初代培養肝細胞において、FXRサイレンシングにより、ピクロサイドIIによる胆汁酸ホメオスタシスに関与するトランスポーターおよび酵素の制御が阻害された。HepG2細胞で行ったデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイでは、ピクロサイドIIによるFXRの活性化が示された。
RESULTS: Picroside II exerted hepatoprotective effect against ANIT-induced cholestasis by impaired hepatic function and tissue damage. Picroside II increased bile acid efflux transporter bile salt export pump (Bsep), uptake transporter sodium taurocholate cotransporting polypeptide (Ntcp), and bile acid metabolizing enzymes sulfate transferase 2a1 (Sult2a1) and UDP-glucuronosyltransferase 1a1 (Ugt1a1), whereas decreased the bile acid synthesis enzymes cholesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) and oxysterol 12α-hydroxylase (Cyp8b1). In addition, expression of FXR and the target gene Bsep was increased, whereas aryl hydrocarbon receptor (AhR), pregnane X receptor (PXR), peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) and their corresponding target genes were not significantly influenced by picroside II under cholestatic conditions. Furthermore, regulation of transporters and enzymes involved in bile acid homeostasis by picroside II were abrogated by FXR silencing in mouse primary cultured hepatocytes. Dual-luciferase reporter assay performed in HepG2 cells demonstrated FXR activation by picroside II.
結論:
本研究では、ピクロサイドIIが胆汁酸のホメオスタシスに関与するトランスポーターや酵素を制御するFXRの活性化を介して、ANIT誘発性胆汁性肝疾患の予防効果を発揮することを明らかにしました。ピクロサイドIIは、胆汁性肝疾患の予防・治療に有効なアプローチとなる可能性があります。
CONCLUSION: Our findings demonstrate that picroside II exerts protective effect on ANIT-induced cholestasis possibly through FXR activation that regulates the transporters and enzymes involved in bile acid homeostasis. Picroside II might be an effective approach for the prevention and treatment of cholestatic liver diseases.
Copyright © 2019 Elsevier GmbH. All rights reserved.