日本語AIでPubMedを検索
一酸化窒素は、アコニターゼ2とピルビン酸デヒドロゲナーゼを標的とすることで、M1マクロファージの代謝を再構築します
Nitric oxide orchestrates metabolic rewiring in M1 macrophages by targeting aconitase 2 and pyruvate dehydrogenase.
PMID: 32019928 PMCID: PMC7000728. DOI: 10.1038/s41467-020-14433-7.
抄録
古典的な活性化の間にマクロファージに特徴的な深遠な代謝変化があり、この表現型に関与していることが示唆されている。ここでは、マウスマクロファージが産生する一酸化窒素（NO）がTCAサイクルの変化とクエン酸塩の蓄積に関与していることを示している。Cトレースとミトコンドリア呼吸実験により、NOが介在する代謝抑制がミトコンドリアのアコニターゼ（ACO2）にマッピングされていることが明らかになった。さらに、炎症性マクロファージが、NO依存性および低酸素誘導因子1α（Hif1α）に依存しない方法で、ピルビン酸をピルビン酸脱水素酵素（PDH）から遠ざけるリルートを行い、それによってグルタミンベースのアナプレローシスを促進することを発見した。最終的には、NOの蓄積はミトコンドリア電子輸送鎖（ETC）複合体の抑制・消失につながります。我々のデータから、マクロファージの代謝再構築は、in vitroおよびin vivoにおいて、特定の経路を標的としたNOに依存しており、その結果、炎症性メディエーターの産生が減少することが明らかになった。我々の知見は、マクロファージの生物学の現在のモデルに修正を必要とし、代謝の再プログラミングは、炎症性分極のメディエーターではなく、結果として考慮されるべきであることを示している。
Profound metabolic changes are characteristic of macrophages during classical activation and have been implicated in this phenotype. Here we demonstrate that nitric oxide (NO) produced by murine macrophages is responsible for TCA cycle alterations and citrate accumulation associated with polarization. C tracing and mitochondrial respiration experiments map NO-mediated suppression of metabolism to mitochondrial aconitase (ACO2). Moreover, we find that inflammatory macrophages reroute pyruvate away from pyruvate dehydrogenase (PDH) in an NO-dependent and hypoxia-inducible factor 1α (Hif1α)-independent manner, thereby promoting glutamine-based anaplerosis. Ultimately, NO accumulation leads to suppression and loss of mitochondrial electron transport chain (ETC) complexes. Our data reveal that macrophages metabolic rewiring, in vitro and in vivo, is dependent on NO targeting specific pathways, resulting in reduced production of inflammatory mediators. Our findings require modification to current models of macrophage biology and demonstrate that reprogramming of metabolism should be considered a result rather than a mediator of inflammatory polarization.