血小板機能に対するヒートショック蛋白質ファミリーメンバーの重複する影響の薬理学的解剖

Pharmacologic dissection of the overlapping impact of heat shock protein family members on platelet function.

• Joseph W Jackson
• Genesis M Rivera-Marquez
• Kristin Beebe
• Andy D Tran
• Jane B Trepel
• Jason E Gestwicki
• Brian S J Blagg
• Shuichi Ohkubo
• Leonard M Neckers

抄録

背景:

血小板は、止血、創傷治癒、炎症において極めて重要な役割を果たしており、したがって、癌を含む様々な疾患に関与している。血小板の機能は、顆粒内容物の放出、細胞の形状変化、血栓の形成と止血の維持を促進する受容体のアップレギュレーションと関連している。

BACKGROUND: Platelets play a pivotal role in hemostasis, wound healing, and inflammation, and are thus implicated in a variety of diseases, including cancer. Platelet function is associated with release of granule content, cellular shape change, and upregulation of receptors that promote establishment of a thrombus and maintenance of hemostasis.

目的:

血小板機能の調節におけるヒートショック蛋白質（Hsp）の役割は何年にもわたって研究されてきたが、個々のHspの比較的な役割は十分に検討されていない。

OBJECTIVES: The role of heat shock proteins (Hsps) in modulating platelet function has been studied for a number of years, but comparative roles of individual Hsps have not been thoroughly examined.

方法:

我々は、Hsp40、Hsp70、Hsp90、およびGrp94（Hsp90の小胞体ホモログ）の特定の阻害剤のパネルを利用して、血小板機能のいくつかの側面に与える影響を評価した。

METHODS: We utilized a panel of specific inhibitors of Hsp40, Hsp70, Hsp90, and Grp94 (the endoplasmic reticulum homolog of Hsp90) to assess their impact on several aspects of platelet function.

結果:

前述の各Hspの阻害はα顆粒放出を減少させた。対照的に、密顆粒遊離に対する影響にはいくつかの選択性があった。トロンボキサン合成は、Hsp40、Hsp90、およびGrp94の阻害剤への暴露後に障害されたが、Hsp70の阻害後には障害されなかった。活性糖タンパク質IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）の発現とフィブリノーゲン誘発性血小板形状変化の両方が阻害剤によって減少した。対照的に、Hsp40またはHsp90を阻害すると、凝集は選択的に阻害された。最後に、活性化された血小板-癌細胞間の相互作用は、Hsp70とGrp94の両方を阻害することで減少した。

RESULTS: Inhibition of each of the aforementioned Hsps reduced alpha granule release. In contrast, there was some selectivity in impacts on dense granule release. Thromboxane synthesis was impaired after exposure to inhibitors of Hsp40, Hsp90, and Grp94, but not after inhibition of Hsp70. Both expression of active glycoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) and fibrinogen-induced platelet shape change were diminished by our inhibitors. In contrast, aggregation was selectively abrogated after inhibition of Hsp40 or Hsp90. Lastly, activated platelet-cancer cell interactions were reduced by inhibition of both Hsp70 and Grp94.

結論:

これらのデータは、血小板活性の調節におけるHspネットワークの重要性を示唆している。

CONCLUSIONS: These data suggest the importance of Hsp networks in regulating platelet activity.

© 2020. This article is a U.S. Government work and is in the public domain in the USA.