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Cyp1b1は、周産期肝臓におけるSrebp媒介のコレステロールおよびレチノイド合成を指示する；胎児発生時のレチノイン酸活性との関連
Cyp1b1 directs Srebp-mediated cholesterol and retinoid synthesis in perinatal liver; Association with retinoic acid activity during fetal development.
PMID: 32027669 PMCID: PMC7004353. DOI: 10.1371/journal.pone.0228436.
抄録
背景:
シトクロムP450 1b1（Cyp1b1）欠失および妊娠中の食事性レチノール欠乏症（GVAD）は、Srebpによって制御される周産期肝機能に影響を与える。Cyp1b1は周産期肝臓では発現しないが、レチノイン酸（RA）シグナル伝達部位の近くにあるE9.5胚で発現する。
BACKGROUND: Cytochrome P450 1b1 (Cyp1b1) deletion and dietary retinol deficiency during pregnancy (GVAD) affect perinatal liver functions regulated by Srebp. Cyp1b1 is not expressed in perinatal liver but appears in the E9.5 embryo, close to sites of retinoic acid (RA) signaling.
ヒポセシス:
出生後のSrebpに対するCyp1b1とレチノールの並行効果は、発育中の肝臓または全身的なシグナリングにおける効果に由来する。
HYPOTHESIS: Parallel effects of Cyp1b1 and retinol on postnatal Srebp derive from effects in the developing liver or systemic signaling.
アプローチ:
GVADまたはCyp1b1欠失の効果に関連して肝遺伝子のクラスター出生後の増加。Srebp1とSrebp2.Srebp1によって制御される遺伝子に関連して発現変化をソートします。E9.5で胚にこれらの処理をテストし、肝臓開始部位での変化を調べます。in situハイブリダイゼーションを使用して、Aldh1a2とCyp26a1（RAホメオスタシス）；Hoxb1とPax6（RAターゲット）のmRNA分布への影響を解明する。胚へのレチノール供給を著しく制限するLratとRbp4を欠失したマウス（DKOマウス）を評価する。
APPROACH: Cluster postnatal increases in hepatic genes in relation to effects of GVAD or Cyp1b1 deletion. Sort expression changes in relation to genes regulated by Srebp1 and Srebp2.Test these treatments on embryos at E9.5, examining changes at the site of liver initiation. Use in situ hybridization to resolve effects on mRNA distributions of Aldh1a2 and Cyp26a1 (RA homeostasis); Hoxb1 and Pax6 (RA targets). Assess mice lacking Lrat and Rbp4 (DKO mice) that severely limits retinol supply to embryos.
結果:
出生時、GVADおよびCyp1b1欠失は、肝性星状細胞（HSC）活性化の遺伝子マーカーを刺激するが、Hampも抑制する。その後、これらの治療は、選択的にコレステロール（Hmgcr、Sqle）と脂肪酸（Fasn、Scd1）を合成する遺伝子の出生後の発症を防ぐだけでなく、コレステロール輸送（Ldlr、Pcsk9、Stard4）とレチノイド合成（Aldh1a1、Rdh11）を直接制御します。Cyp1b1による広範な支持が暗示されているが、Srebp1およびSrebp2に対する明確なGVADの介入がある。E9.5では、Cyp1b1は、網膜アルデヒドを生成するβ-カロテンオキシゲナーゼ（Bco1）とともに、海綿横断間葉系（STM）で発現する。STMは、造血幹細胞に前駆細胞を提供し、肝臓の拡張をサポートする。GVADおよびCyp1b1-/-は、RA依存性のHoxb1およびPax6に影響を与えない。DKO胚では、RA依存性Cyp26a1は失われるが、Hoxb1は複数の部位でCyp1b1で持続する。
RESULTS: At birth, GVAD and Cyp1b1 deletion stimulate gene markers of hepatic stellate cell (HSC) activation but also suppress Hamp. These treatments then selectively prevent the postnatal onset of genes that synthesize cholesterol (Hmgcr, Sqle) and fatty acids (Fasn, Scd1), but also direct cholesterol transport (Ldlr, Pcsk9, Stard4) and retinoid synthesis (Aldh1a1, Rdh11). Extensive support by Cyp1b1 is implicated, but with distinct GVAD interventions for Srebp1 and Srebp2. At E9.5, Cyp1b1 is expressed in the septum transversum mesenchyme (STM) with β-carotene oxygenase (Bco1) that generates retinaldehyde. STM provides progenitors for the HSC and supports liver expansion. GVAD and Cyp1b1-/- do not affect RA-dependent Hoxb1 and Pax6. In DKO embryos, RA-dependent Cyp26a1 is lost but Hoxb1 is sustained with Cyp1b1 at multiple sites.
結論:
Cyp1b1-/-はSrebpが支持する遺伝子を抑制する。GVAD効果はSrebp1とSrebp2の媒介を区別している。Srebpの制御は、コレステロールとレチノイドの恒常性維持においてかなり重複している。STMにおけるBco1/Cyp1b1との連携は、この後の肝臓制御に寄与している可能性がある。
CONCLUSION: Cyp1b1-/- suppresses genes supported by Srebp. GVAD effects distinguish Srebp1 and Srebp2 mediation. Srebp regulation overlaps appreciably in cholesterol and retinoid homeostasis. Bco1/Cyp1b1 partnership in the STM may contribute to this later liver regulation.