アトラクチロデス根茎由来のポリアセチレン類によるコレステリルエステル合成の阻害

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Bioorg. Med. Chem. Lett..2020 Apr;30(7):126997. S0960-894X(20)30060-3. doi: 10.1016/j.bmcl.2020.126997.Epub 2020-01-25.

アトラクチロデス根茎由来のポリアセチレン類によるコレステリルエステル合成の阻害

Inhibition of cholesteryl ester synthesis by polyacetylenes from Atractylodes rhizome.

Elyza Aiman Azizah Nur
Taichi Ohshiro
Keisuke Kobayashi
Jing Wu
Elly Wahyudin
Huiping Zhang
Fumiaki Hayashi
Hirokazu Kawagishi
Hiroshi Tomoda

PMID: 32035699 DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.126997.

抄録

活性誘導精製を用いて、４種の既知化合物、セスキテルペン・アトラクチレノライドIII（１）、およびポリアセチレンである14-アセトキシ-12-セネシオイルオキシテトラデカ-2E,8E,10E-トリエン-4,6-ジイン-1-オール（２）、14-アセトキシ-12-α-メチルブチル-2E,8E,10E-トリエン-4,6-ジイン-1-オール(3)、14-アセトキシ-12-β-メチルブチル-2E,8E,10E-トリエン-4,6-ジイン-1-オール(4)は、伝統的な生薬であるAtractylodes根茎から単離されたものである。構造的に類似した３と４（３／４混合物）を混合物として得た。インタクトなチャイニーズハムスター卵巣（CHO）K1細胞アッセイにおいて、1、2、および3/4混合物は、細胞毒性に影響を及ぼすことなく、それぞれ73.5μM、35.4μM、および10.2μMのIC値で、コレステロール[C]オレイン酸からの[C]オレイン酸合成を選択的に阻害した。コレステリルエステル（CE）合成に関与するこれらの阻害剤の標的として、CHO-K1細胞から調製したマイクロソームを酵素源として、ステロールO-アシル転移酵素（SOAT）活性への影響を検討した。その結果，これらの化合物はSOAT活性を阻害し，IC値（1：211μM，2：29.0μM，3/4混合：11.8μM）はインタクト細胞アッセイでの測定値とよく相関していた。これらの結果は、これらの化合物がCHO-K1細胞のSOAT活性を阻害してCE合成を阻害することを強く示唆している。

Using activity guided purification, four known compounds, sesquiterpene atractylenolide III (1), and the polyacetylenes 14-acetoxy-12-senecioyloxytetradeca-2E,8E,10E-trien-4,6-diyn-1-ol (2), 14-acetoxy-12-α-methylbutyl-2E,8E,10E-trien-4,6-diyn-1-ol (3), and 14-acetoxy-12-β -methylbutyl-2E,8E,10E-trien-4,6-diyn-1-ol (4), were isolated from a traditional herbal medicine, Atractylodes rhizome. Structurally similar 3 and 4 (3/4 mixture) were obtained as a mixture. In intact Chinese hamster ovary (CHO) K1 cell assays, 1, 2, and a 3/4 mixture selectively inhibited cholesterol [C]oleate synthesis from [C]oleate with IC values of 73.5 µM, 35.4 µM, and 10.2 µM, respectively, without any effects on cytotoxicity. As a potential target of these inhibitors involved in cholesteryl ester (CE) synthesis, effects on sterol O-acyltransferase (SOAT) activity were investigated using microsomes prepared from CHO-K1 cells as an enzyme source. Hence, these compounds inhibit SOAT activity with IC values (211 µM for 1, 29.0 µM for 2, and 11.8 µM for 3/4 mixture) that correlate well with those measured from intact cell assays. Our results strongly suggest that these compounds inhibit CE synthesis by blocking SOAT activity in CHO-K1 cells.