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Pircラットの大腸粘膜におけるDNA損傷、結腸腫瘍形成のApc駆動モデル
DNA damage in colon mucosa of Pirc rats, an Apc-driven model of colon tumorigenesis.
PMID: 32035981 DOI: 10.1016/j.toxlet.2020.02.002.
抄録
APCの突然変異は、結腸発癌（CRC）を誘発する最初のイベントである。大腸粘膜のＤＮＡ損傷に対するＡＰＣの寄与は、まだ十分に特徴づけられていない。同様に、ジェノトキシンを産生する腸内微生物の役割も不明である。Apcに変異したPircラットにおいて、1歳(T)および11ヶ月(T)、すなわち結腸腺腫がない場合および存在する場合に、COMETアッセイを用いてDNA鎖切断および酸化的損傷を測定した。さらに、DNA 損傷分布の解析から、最高の DNA 損傷クラスの Pirc 粘膜細胞の割合が、T および T ヶ月目に wt ラットと比較して増加していることが示された（それぞれ p < 0.05 および < 0.001）。大腸粘膜関連微生物組成の解析から、この結果はジェノトキシン産生菌B. fragilisや大腸菌の存在に起因するものではないことが明らかになった。しかし、Pirc 群では大腸の有害菌である Clostridium cluster XI に富み、wt 群では Clostridium cluster IV に富んでいた。本研究は、CRC時のDNA安定性に影響を与えるApcと腸内細菌叢の相互作用を調べるための独自の方法を提供するものである。
APC mutation is the first event triggering colon carcinogenesis (CRC). The contribution of APC to colon mucosa DNA damage is not well characterized yet. Similarly, the role of genotoxin-producer gut microorganisms is unclear. DNA strand breaks and oxidative damage were measured in Pirc rats, mutated in Apc, with the COMET assay at age 1 (T) and 11 months (T), i.e. in absence and presence of colon adenomas. In Pirc colon mucosa a 2-fold increase in the mean level of DNA oxidative damage was found at T compared to T. Moreover, the analysis of DNA damage distribution showed that the proportion of Pirc mucosa cells in the highest DNA damage class was increased compared to wt rats at T and T months (p < 0.05 and <0.001, respectively). The analysis of colon mucosa-associated microbiota composition showed that this result was not attributable to the presence of genotoxin-producer bacteria B. fragilis nor E. coli. However, Pirc colon mucosa was enriched in Clostridium cluster XI, harmful bacteria in the large intestine, while the wt colon mucosa was enriched in Clostridium cluster IV. This work provides an original way to investigate the interplay between Apc and gut microbiota in affecting DNA stability during CRC.
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