ナトリウム-グルコースコトランスポーター2阻害薬の心保護作用のメディエーターとしてのオートファジー刺激と細胞内ナトリウム減少

Autophagy stimulation and intracellular sodium reduction as mediators of the cardioprotective effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors.

• Milton Packer

抄録

4億人以上の患者を対象とした5つの大規模試験において、ナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害薬は重篤な心不全イベントのリスクを25～40％減少させた。この効果は、血糖降下作用の大きい抗糖尿病薬では認められないため、高血糖のコントロールでは説明できません。ケトン体産生と因果関係がなく、糖尿病患者では効果が増強されないため、ケトン体産生に帰することはできない。また、SGLT2阻害薬はナトリウム利尿ペプチドをわずかに減少させるだけであり、利尿薬にはない心血管死を減少させるので、ナトリウム利尿作用に起因する効果とはいえない。SGLT2阻害薬は赤血球量を増加させるが、赤血球造血の亢進は心不全の経過に好ましい影響を与えない。対照的に、実験的研究では、SGLT2阻害薬は細胞内ナトリウムを減少させ、それによって酸化ストレスと心筋細胞の死を防ぐことが示唆されている。さらに、SGLT2阻害薬は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ、サーチュイン-1、および/または低酸素誘導因子-1α/2αの活性化を含む、栄養および酸素欠乏を模倣した転写パラダイムを誘導する。これらのメディエーターの相互作用は、オートファジーを刺激し、細胞の恒常性を維持するリソソーム媒介の分解経路である。オートファジーを介して損傷した小器官をクリアランスすることで、インフルマソームの活性化が減少し、心筋細胞の機能不全や冠動脈微小血管損傷が緩和されることが明らかになった。興味深いことに、低酸素誘導因子-1α/2αがエリスロポエチンを刺激し、オートファジーを誘導する作用は、エリスロサイトーシスが心不全イベントの減少と強く相関している理由を説明することができるかもしれない。したがって、SGLT2阻害薬の心不全に対する効果は、心筋細胞のホメオスタシスに関与する経路の調節に関連した直接的な心保護作用を介している可能性がある。

In five large-scale trials involving >40 000 patients, sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors decreased the risk of serious heart failure events by 25-40%. This effect cannot be explained by control of hyperglycaemia, since it is not observed with antidiabetic drugs with greater glucose-lowering effects. It cannot be attributed to ketogenesis, since it is not causally linked to ketone body production, and the benefit is not enhanced in patients with diabetes. The effect cannot be ascribed to a natriuretic action, since SGLT2 inhibitors decrease natriuretic peptides only modestly, and they reduce cardiovascular death, a benefit that diuretics do not possess. Although SGLT2 inhibitors increase red blood cell mass, enhanced erythropoiesis does not favourably influence the course of heart failure. By contrast, experimental studies suggest that SGLT2 inhibitors may reduce intracellular sodium, thereby preventing oxidative stress and cardiomyocyte death. Additionally, SGLT2 inhibitors induce a transcriptional paradigm that mimics nutrient and oxygen deprivation, which includes activation of adenosine monophosphate-activated protein kinase, sirtuin-1, and/or hypoxia-inducible factors-1α/2α. The interplay of these mediators stimulates autophagy, a lysosomally-mediated degradative pathway that maintains cellular homeostasis. Autophagy-mediated clearance of damaged organelles reduces inflammasome activation, thus mitigating cardiomyocyte dysfunction and coronary microvascular injury. Interestingly, the action of hypoxia-inducible factors-1α/2α to both stimulate erythropoietin and induce autophagy may explain why erythrocytosis is strongly correlated with the reduction in heart failure events. Therefore, the benefits of SGLT2 inhibitors on heart failure may be mediated by a direct cardioprotective action related to modulation of pathways responsible for cardiomyocyte homeostasis.

© 2020 The Authors. European Journal of Heart Failure published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of European Society of Cardiology.