神経伝達物質と受容体のマッチングのメカニズム

Mechanism for neurotransmitter-receptor matching.

• Dena R Hammond-Weinberger
• Yunxin Wang
• Alex Glavis-Bloom
• Nicholas C Spitzer

抄録

シナプスコミュニケーションには、シナプス前に放出された神経伝達物質と一致するシナプス後受容体の機能的な発現が必要である。ニューロンが放出された伝達物質を切り替える能力については、ますますよく知られるようになってきており、これらのスイッチはシナプス後受容体の集団の変化を必要としている。神経伝達物質の切り替えの活性依存性の分子機構はますますよく理解されてきているが、新たに発現した伝達物質にマッチするシナプス後神経伝達物質受容体の仕様の基礎は不明である。機能的アッセイを用いて、我々は、グルタミン酸の持続的な適用が必要であり、低レベルで発現している異なる受容体のプールからイオノトロピックなグルタミン酸受容体をアップレギュレートするのに十分であることを示しています。これらのイオントロピック受容体のアップレギュレーションは、メタボトロピックグルタミン酸受容体によるシグナル伝達とは独立している。グルタミン酸誘発性カルシウム上昇のイメージングおよびウェスタンブロットの両方は、免疫細胞化学的検出に先立って、イオノトロピックなグルタミン酸受容体の発現を明らかにする。グルタミン酸をin vivoで骨格筋に持続的に適用することは、GluN1 NMDA受容体サブユニットの膜発現のアップレギュレーションに必要かつ十分である。薬理学的アンタゴニストとモルフォリノスは、イオントロピー性グルタミン酸受容体の発現につながるシグナルカスケードにおいて、p38およびJunキナーゼとMEF2Cを関与させている。この結果は、神経伝達物質の放出が、神経伝達物質の切り替えに続く適切な伝達物質受容体のシナプス後の発現をアップレギュレーションするメカニズムを示唆しており、初期の神経支配時の受容体の適切な発現に寄与している可能性を示唆している。

Synaptic communication requires the expression of functional postsynaptic receptors that match the presynaptically released neurotransmitter. The ability of neurons to switch the transmitter they release is increasingly well documented, and these switches require changes in the postsynaptic receptor population. Although the activity-dependent molecular mechanism of neurotransmitter switching is increasingly well understood, the basis of specification of postsynaptic neurotransmitter receptors matching the newly expressed transmitter is unknown. Using a functional assay, we show that sustained application of glutamate to embryonic vertebrate skeletal muscle cells cultured before innervation is necessary and sufficient to up-regulate ionotropic glutamate receptors from a pool of different receptors expressed at low levels. Up-regulation of these ionotropic receptors is independent of signaling by metabotropic glutamate receptors. Both imaging of glutamate-induced calcium elevations and Western blots reveal ionotropic glutamate receptor expression prior to immunocytochemical detection. Sustained application of glutamate to skeletal myotomes in vivo is necessary and sufficient for up-regulation of membrane expression of the GluN1 NMDA receptor subunit. Pharmacological antagonists and morpholinos implicate p38 and Jun kinases and MEF2C in the signal cascade leading to ionotropic glutamate receptor expression. The results suggest a mechanism by which neuronal release of transmitter up-regulates postsynaptic expression of appropriate transmitter receptors following neurotransmitter switching and may contribute to the proper expression of receptors at the time of initial innervation.

Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.