シグナルペプチドペプチダーゼ様2cは小胞輸送を阻害し、SNAREタンパク質を切断する

Signal peptide peptidase-like 2c impairs vesicular transport and cleaves SNARE proteins.

• Alkmini A Papadopoulou
• Stephan A Müller
• Torben Mentrup
• Merav D Shmueli
• Johannes Niemeyer
• Martina Haug-Kröper
• Julia von Blume
• Artur Mayerhofer
• Regina Feederle
• Bernd Schröder
• Stefan F Lichtenthaler
• Regina Fluhrer

抄録

GxGD型膜内アスパラチルプロテアーゼのメンバーは、B細胞の発達やタンパク質のグリコシル化などの基本的な細胞プロセスだけでなく、アルツハイマー病や肝炎ウイルス感染症などの病理学的な開発でもキープレーヤーとして浮上している。しかし、このプロテアーゼファミリーの一つであるシグナルペプチドペプチダーゼ様2c (SPPL2c)は、未だに孤児であり、そのタンパク質分解能力や生理機能は謎に包まれたままである。ここでは、SPPL2cが触媒的に活性であることを示し、プロテオミクスを用いて様々なSPPL2c候補基質を同定した。SPPL2cの候補基質の大部分は、小胞輸送の生物学的プロセスにクラスターを形成している。選択されたSNAREタンパク質の分析は、小胞輸送を損なうSPPL2cによるタンパク質分解処理を明らかにし、小胞体内での貨物タンパク質の保持を引き起こす。その結果、細胞内コンパートメント、特にゴルジ体の完全性が障害される。精巣ではSPPL2cの生理的発現が著しく高いことから、精子形成時のアクロソーム形成にSPPL2cが関与していることが示唆された。

Members of the GxGD-type intramembrane aspartyl proteases have emerged as key players not only in fundamental cellular processes such as B-cell development or protein glycosylation, but also in development of pathologies, such as Alzheimer's disease or hepatitis virus infections. However, one member of this protease family, signal peptide peptidase-like 2c (SPPL2c), remains orphan and its capability of proteolysis as well as its physiological function is still enigmatic. Here, we demonstrate that SPPL2c is catalytically active and identify a variety of SPPL2c candidate substrates using proteomics. The majority of the SPPL2c candidate substrates cluster to the biological process of vesicular trafficking. Analysis of selected SNARE proteins reveals proteolytic processing by SPPL2c that impairs vesicular transport and causes retention of cargo proteins in the endoplasmic reticulum. As a consequence, the integrity of subcellular compartments, in particular the Golgi, is disturbed. Together with a strikingly high physiological SPPL2c expression in testis, our data suggest involvement of SPPL2c in acrosome formation during spermatogenesis.

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