テキストマイニングと統合分子モデリングアプローチを用いた新規ピペラジンベースのPARP1阻害剤の同定

Identifying new piperazine-based PARP1 inhibitors using text mining and integrated molecular modeling approaches.

• Kader Sahin
• Serdar Durdagi

抄録

抗がん剤開発のための重要な分子標的の一つは、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ1（PARP1）酵素である。PARP1は、DNA修復やアポトーシスをはじめとする様々な生物学的機能に関与しています。主にクロマチンと結合した核内酵素であり、DNA損傷により活性化されます。メラノーマ、乳がん、肺がんなどの腫瘍性疾患では、PARP1の発現が改善されていることが多く見られます。がんや虚血に関する膨大なPARP研究が急速に進んでいます。現在、FDAで承認されているPARP1阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブの4種類です。これらの分子はいずれもPARP1の非選択的な阻害剤である。現在、新規かつ選択的なPARP1阻害剤の開発が急務となっている。本研究では、PARP1の新規選択的リード阻害剤を同定するために、低分子データベース（Specs SC）を使用しました。ピペラジン足場は、PARP1阻害剤オラパリブをはじめ、現在FDAが承認している多くの医薬品に使用されている重要なフラグメントであり、様々な疾患で使用されています。そこで、テキストマイニング研究に基づいて、ピペラジンフラグメントを含む4674化合物を同定し、標的タンパク質PARP1の結合ポケットで実質的にスクリーニングしました。高いドッキングスコアを持つ化合物を分子動力学（MD）シミュレーションに使用した。自由エネルギー計算は、既知のPARP1阻害剤と予測される結合エネルギーを比較するためにも実行されました。また、次世代PARP1阻害剤に必要な構造的特徴をよりよく理解するために、結合ポケット内のこれらの新たに同定されたヒット化合物の重要なアミノ酸相互作用を詳細に調査しました。このように、テキストマイニングと統合的な分子モデリングアプローチを組み合わせることで、PARP1酵素に対する新規なピペラジンベースのヒット化合物を同定した。

One of the important molecular targets for antitumor drug discovery is the polyadenosine diphosphate-ribose polymerase-1 (PARP1) enzyme. It is linked with various biological functions including DNA repair and apoptosis. It is primarily a nuclear enzyme linked to chromatin, which is activated by DNA damage. Improved expression of PARP1 in melanomas, breast cancer, lung cancer and other neoplastic diseases is often observed. A tremendous PARP research concerning cancer and ischemia is progressing very rapidly. There are currently four PARP1 inhibitors approved by the FDA on the market, namely Olaparib, Rucaparib, Niraparib and Talazoparib. All of these molecules are non-selective inhibitors of PARP1. Currently there is an urgent need for novel and selective PARP1 inhibitors. In this work, asmall molecule database (Specs SC) were used to identify the new selective lead inhibitors of PARP1. Piperazine scaffold is an important fragment that is used in many currently used FDA approved drugs in different diseases including PARP1 inhibitor Olaparib. Thus, based on text mining studies, 4674 compounds thatinclude piperazine fragments were identified and virtually screened at the binding pocket of target protein PARP1. Compounds that have high docking scores were used in molecular dynamics (MD) simulations. Free energy calculations were also performed to compare the predicted binding energies with known PARP1 inhibitors. The critical amino acid interactions of these newly identified hits in the binding pocket were also investigated in detail for better understanding of the structural features required for next generation PARP1 inhibitors. Thus, here together with combination of text-mining and integrated molecular modeling approaches, we identified novel piperazine-based hits against PARP1 enzyme.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.