炎症性疾患におけるオルガネラ特異的オートファジー：複数のオルガネラの品質管理の根底にある潜在的な治療標的

Organelle-specific autophagy in inflammatory diseases: a potential therapeutic target underlying the quality control of multiple organelles.

• Ren-Qi Yao
• Chao Ren
• Zhao-Fan Xia
• Yong-Ming Yao

抄録

小器官の構造的完全性と機能的安定性は、細胞の生存と応答性を維持するための必須条件である。慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患、感染症、神経変性疾患など、様々な疾患の発症や進行には、複数の小器官の機能異常が重要な役割を果たしています。実際、これらの小器官は、様々な刺激にさらされると、明らかな構造異常や機能異常を同時に示し、細胞の腐敗を加速させる可能性があります。したがって、複数の小器官の品質管理は、細胞の生存と機能を維持する上で非常に重要であり、ヒト疾患の治療標的となる可能性があります。オルガネラ特異的オートファジーは、オートファジーの主要なサブタイプの一つであり、品質管理のために異なるオルガネラを選択的に標的とする。このタイプのオートファジーには、マイトファジー、ペキソファジー、レティキュロファジー（小胞体）、リボファジー、リゾファジー、ヌクレオファジーなどがあります。これらのオルガネラ特異的オートファジーは、損傷したオルガネラを排除し、恒常性を維持することで炎症性疾患に有益であることが報告されている。本総説では、炎症性疾患治療における複数のオルガネラの品質管理の重要性への関心を喚起することを目的に、オルガネラ特異的オートファジーの種類とそのメカニズム、および様々な疾患への関与について、最近の知見をまとめた。ABCD3：ATP結合カセットサブファミリーDメンバー3；AD。アルツハイマー病；ＡＬＳ：筋萎縮性側索硬化症；ＡＭＢＲＡ１：オートファジー・ベクリン１レギュレーター１；ＡＭＰＫ：ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ；ＡＲＩＨ１：アリアドネＲＢＲ Ｅ３ユビキチンプロテインリガーゼ１；ＡＴＦ：活性化転写因子；ＡＴＧ：オートファジー関連；ＡＴＭ．ＡＴＭセリン／スレオニンキナーゼ；ＢＣＬ２．ＢＣＬ２：ＢＣＬ２アポトーシス調節因子；ＢＣＬ２Ｌ１１／ＢＩＭ：ＢＣＬ２様１１；ＢＣＬ２Ｌ１３：ＢＣＬ２様１３；ＢＥＣＮ１：ベクリン１；ＢＮＩＰ３：ＢＣＬ２相互作用蛋白質３；ＢＮＩＰ３Ｌ／ＮＩＸ：ＢＣＬ２相互作用蛋白質３様；ＣＡＬＣＯＣＯ２／ＮＤＰ５２：カルシウム結合・コイルドコイルドメイン２；ＣＡＮＸ：カルネキシン；ＣＡＴ．カタラーゼ；ＣＣＰＧ１：細胞周期進行１；ＣＨＤＨ：コリン脱水素酵素；ＣＯＰＤ：慢性閉塞性肺疾患；ＣＳＥ：タバコの煙曝露；ＣＴＳＤ：カテプシンＤ；ＤＤＩＴ３／ＣＨＯＰ：ＤＮＡ損傷誘導性転写因子３；ＤＩＳＣ１：ＤＩＳＣ１足場タンパク質；ＤＮＭ１Ｌ／ＤＲＰ１．ダイナミン１様；ＥＩＦ２ＡＫ３／ＰＥＲＫ：真核生物の翻訳開始因子２αキナーゼ３；ＥＩＦ２Ｓ１／ｅＩＦ２α：真核生物の翻訳開始因子２αキナーゼ３；ＥＭＤ：エメリン；ＥＰＡＳ１／ＨＩＦ-２α：内皮ＰＡＳドメイン蛋白質１；ＥＲ：小胞体；ＥＲＡＤ．ER-associated degradation；ERN1/IRE1α：小胞体から核へのシグナル伝達1；FBXO27：F-box protein 27；FKBP8：FKBPプロリルイソメラーゼ8；FTD：前頭側頭型認知症；FUNDC1：FUN14ドメイン含有1；G3BP1：G3BPストレス顆粒集合因子1；GBA.グルコセレブロシダーゼβ；ＨＩＦ１Ａ／ＨＩＦ１：低酸素誘導性因子１サブユニットα；ＩＭＭ：内側ミトコンドリア膜；ＬＣＬＡＴ１／ＡＬＣＡＴ１：リソカルジオリピンアシル転移酵素１；ＬＧＡＬＳ３／Ｇａｌ３：ガレクチン３；ＬＩＲ：ＬＣ３相互作用領域；ＬＭＮＡ：Ｌａｍｉｎ Ａ／Ｃ；ＬＭＮＢ１．ラミンＢ１；ＬＰＳ：リポ多糖類；ＭＡＰＫ８／ＪＮＫ：マイトジェン活性化プロテインキナーゼ８；ＭＡＭｓ：ミトコンドリア関連膜；ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ／ＬＣ３Ｂ：微小管関連プロテイン１軽鎖３β；ＭＦＮ１：マイトフシン１；ＭＯＤ：多臓器不全；ＭＴＰＡＰ．ミトコンドリアポリ（Ａ）ポリメラーゼ；ＭＵＬ１：ミトコンドリアＥ３ユビキチン蛋白質リガーゼ１；ＮＢＲ１：ＮＢＲ１オートファジーカーゴ受容体；ＮＬＲＰ３：ＮＬＲファミリーピリンドメイン含有３；ＮＵＦＩＰ１：核内ＦＭＲ１相互作用蛋白質１；ＯＭＭ：ミトコンドリア外膜；ＯＰＴＮ．オプティニューリン；ＰＤ：パーキンソン病；ＰＡＲＬ：プレセニリン関連ロームボイドライク；ＰＥＸ３：ペルオキシソーム生合成因子３；ＰＧＡＭ５：ＰＧＡＭファミリーメンバー５；ＰＨＢ２：禁止因子２；ＰＩＮＫ１：ＰＴＥＮ誘導性 putative kinase 1；ＰＲＫＮ：パーキンＲＢＲ Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ；ＲＢ１ＣＣ１／ＦＩＰ２００。ＲＢ１誘導性コイルドコイル１；ＲＥＴＲＥＧ１／ＦＡＭ１３４Ｂ：レティキュロファジー調節因子１；ＲＨＯＴ１／ＭＩＲＯ１：ｒａｓホモログファミリーメンバーＴ１；ＲＩＰＫ３／ＲＩＰ３：受容体相互作用型セリン／スレオニンキナーゼ３；ＲＯＳ：活性酸素種；ＲＴＮ３：レティキュロン３；ＳＥＣ６２．ＳＥＣ６２ホモログ、プレプロテイントランスロケーション因子；ＳＥＳＮ２：セストライン２；ＳＩＡＨ１：サイアＥ３ユビキチン蛋白質リガーゼ１；ＳＮＣＡ：シヌクレインアルファ；ＳＮＣＡＩＰ：シヌクレインアルファ相互作用蛋白質；ＳＱＳＴＭ１／ｐ６２：シークエストソーム１；ＳＴＩＮＧ１．インターフェロン応答刺激因子ｃＧＡＭＰインタラクテーター１；ＴＡＸ１ＢＰ１：ＴＡＸ１結合タンパク質１；ＴＢＫ１：ＴＡＮＫ結合キナーゼ１；ＴＦＥＢ：転写因子ＥＢ；ＴＩＣＡＭ１／ＴＲＩＦ：トール様受容体アダプター分子１；ＴＩＭＭ２３．内側ミトコンドリア膜２３のトランスロカーゼ；ＴＮＫＳ：タンキラーゼ；ＴＯＭＭ：外側ミトコンドリア膜のトランスロカーゼ；ＴＲＩＭ：三部分モチーフ含有；ＵＣＰ２：アンカップリングプロテイン２；ＵＬＫ１：アンク５１様オートファジー活性化キナーゼ；ＵＰＲ：アンフォールドタンパク質応答；ＵＳＰ１０：ユビキチン特異的ペプチダーゼ１０；ＶＣＰ／ｐ９７：バロシン含有タンパク質；ＶＤＡＣ：電圧依存性アニオンチャネル；ＸＩＡＰ．アポトーシスのX-linked inhibitor；ZNHIT3：ジンクフィンガーHIT型含有3。

The structural integrity and functional stability of organelles are prerequisites for the viability and responsiveness of cells. Dysfunction of multiple organelles is critically involved in the pathogenesis and progression of various diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease, cardiovascular diseases, infection, and neurodegenerative diseases. In fact, those organelles synchronously present with evident structural derangement and aberrant function under exposure to different stimuli, which might accelerate the corruption of cells. Therefore, the quality control of multiple organelles is of great importance in maintaining the survival and function of cells and could be a potential therapeutic target for human diseases. Organelle-specific autophagy is one of the major subtypes of autophagy, selectively targeting different organelles for quality control. This type of autophagy includes mitophagy, pexophagy, reticulophagy (endoplasmic reticulum), ribophagy, lysophagy, and nucleophagy. These kinds of organelle-specific autophagy are reported to be beneficial for inflammatory disorders by eliminating damaged organelles and maintaining homeostasis. In this review, we summarized the recent findings and mechanisms covering different kinds of organelle-specific autophagy, as well as their involvement in various diseases, aiming to arouse concern about the significance of the quality control of multiple organelles in the treatment of inflammatory diseases. ABCD3: ATP binding cassette subfamily D member 3; AD: Alzheimer disease; ALS: amyotrophic lateral sclerosis; AMBRA1: autophagy and beclin 1 regulator 1; AMPK: AMP-activated protein kinase; ARIH1: ariadne RBR E3 ubiquitin protein ligase 1; ATF: activating transcription factor; ATG: autophagy related; ATM: ATM serine/threonine kinase; BCL2: BCL2 apoptosis regulator; BCL2L11/BIM: BCL2 like 11; BCL2L13: BCL2 like 13; BECN1: beclin 1; BNIP3: BCL2 interacting protein 3; BNIP3L/NIX: BCL2 interacting protein 3 like; CALCOCO2/NDP52: calcium binding and coiled-coil domain 2; CANX: calnexin; CAT: catalase; CCPG1: cell cycle progression 1; CHDH: choline dehydrogenase; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; CSE: cigarette smoke exposure; CTSD: cathepsin D; DDIT3/CHOP: DNA-damage inducible transcript 3; DISC1: DISC1 scaffold protein; DNM1L/DRP1: dynamin 1 like; EIF2AK3/PERK: eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 3; EIF2S1/eIF2α: eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 3; EMD: emerin; EPAS1/HIF-2α: endothelial PAS domain protein 1; ER: endoplasmic reticulum; ERAD: ER-associated degradation; ERN1/IRE1α: endoplasmic reticulum to nucleus signaling 1; FBXO27: F-box protein 27; FKBP8: FKBP prolyl isomerase 8; FTD: frontotemporal dementia; FUNDC1: FUN14 domain containing 1; G3BP1: G3BP stress granule assembly factor 1; GBA: glucocerebrosidase beta; HIF1A/HIF1: hypoxia inducible factor 1 subunit alpha; IMM: inner mitochondrial membrane; LCLAT1/ALCAT1: lysocardiolipin acyltransferase 1; LGALS3/Gal3: galectin 3; LIR: LC3-interacting region; LMNA: lamin A/C; LMNB1: lamin B1; LPS: lipopolysaccharide; MAPK8/JNK: mitogen-activated protein kinase 8; MAMs: mitochondria-associated membranes; MAP1LC3B/LC3B: microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta; MFN1: mitofusin 1; MOD: multiple organelles dysfunction; MTPAP: mitochondrial poly(A) polymerase; MUL1: mitochondrial E3 ubiquitin protein ligase 1; NBR1: NBR1 autophagy cargo receptor; NLRP3: NLR family pyrin domain containing 3; NUFIP1: nuclear FMR1 interacting protein 1; OMM: outer mitochondrial membrane; OPTN: optineurin; PD: Parkinson disease; PARL: presenilin associated rhomboid like; PEX3: peroxisomal biogenesis factor 3; PGAM5: PGAM family member 5; PHB2: prohibitin 2; PINK1: PTEN induced putative kinase 1; PRKN: parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase; RB1CC1/FIP200: RB1 inducible coiled-coil 1; RETREG1/FAM134B: reticulophagy regulator 1; RHOT1/MIRO1: ras homolog family member T1; RIPK3/RIP3: receptor interacting serine/threonine kinase 3; ROS: reactive oxygen species; RTN3: reticulon 3; SEC62: SEC62 homolog, preprotein translocation factor; SESN2: sestrin2; SIAH1: siah E3 ubiquitin protein ligase 1; SNCA: synuclein alpha; SNCAIP: synuclein alpha interacting protein; SQSTM1/p62: sequestosome 1; STING1: stimulator of interferon response cGAMP interactor 1; TAX1BP1: Tax1 binding protein 1; TBK1: TANK binding kinase 1; TFEB: transcription factor EB; TICAM1/TRIF: toll-like receptor adaptor molecule 1; TIMM23: translocase of inner mitochondrial membrane 23; TNKS: tankyrase; TOMM: translocase of the outer mitochondrial membrane; TRIM: tripartite motif containing; UCP2: uncoupling protein 2; ULK1: unc-51 like autophagy activating kinase; UPR: unfolded protein response; USP10: ubiquitin specific peptidase 10; VCP/p97: valosin containing protein; VDAC: voltage dependent anion channels; XIAP: X-linked inhibitor of apoptosis; ZNHIT3: zinc finger HIT-type containing 3.