哺乳類のRNA崩壊経路は高度に特殊化されており、翻訳に広くリンクしている

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Mol. Cell.2020 03;77(6):1222-1236.e13. S1097-2765(20)30007-1. doi: 10.1016/j.molcel.2020.01.007.Epub 2020-02-10.

哺乳類のRNA崩壊経路は高度に特殊化されており、翻訳に広くリンクしている

Mammalian RNA Decay Pathways Are Highly Specialized and Widely Linked to Translation.

Alex Charles Tuck
Aneliya Rankova
Alaaddin Bulak Arpat
Luz Angelica Liechti
Daniel Hess
Vytautas Iesmantavicius
Violeta Castelo-Szekely
David Gatfield
Marc Bühler

PMID: 32048998 PMCID: PMC7083229. DOI: 10.1016/j.molcel.2020.01.007.

抄録

RNA崩壊はmRNAのターンオーバーとサーベイランスに重要であり、多くの疾患では誤って制御されている。この複雑なシステムは、特に哺乳類では研究が困難であり、崩壊経路が専門的な役割を果たしているのか、冗長な役割を果たしているのかが不明なままである。細胞質経路と翻訳へのリンクは特に謎に包まれている。マウス胚性幹細胞（mESC）における崩壊因子標的と正常翻訳と異常翻訳を直接プロファイリングすることにより、崩壊経路の広範な特殊化と翻訳とのクロストークを明らかにした。XRN1（5'-3'）は細胞質のバルクmRNAのターンオーバーを媒介し、SKIV2L（3'-5'）はリボソームに普遍的にリクルートされ、異常な翻訳に取り組み、時にはmRNAの豊富さを調節している。さらに翻訳サーベイランスを行うと、AVENとFOCADがSKIV2Lのインタラクターであることが明らかになりました。AVENは、SKIV2Lのクリアランスを必要とする構造化領域でのリボソームのストールを防ぎます。この経路は、ヒストンの翻訳、上流のオープンリーディングフレーム（uORF）の制御、そして小さなORF上でのリボソームアレストの抑制に重要であることがわかった。以上のことから、我々は哺乳類のRNA崩壊経路の主要な標的、構成要素、機能、および翻訳との広範な結合を明らかにした。

RNA decay is crucial for mRNA turnover and surveillance and misregulated in many diseases. This complex system is challenging to study, particularly in mammals, where it remains unclear whether decay pathways perform specialized versus redundant roles. Cytoplasmic pathways and links to translation are particularly enigmatic. By directly profiling decay factor targets and normal versus aberrant translation in mouse embryonic stem cells (mESCs), we uncovered extensive decay pathway specialization and crosstalk with translation. XRN1 (5'-3') mediates cytoplasmic bulk mRNA turnover whereas SKIV2L (3'-5') is universally recruited by ribosomes, tackling aberrant translation and sometimes modulating mRNA abundance. Further exploring translation surveillance revealed AVEN and FOCAD as SKIV2L interactors. AVEN prevents ribosome stalls at structured regions, which otherwise require SKIV2L for clearance. This pathway is crucial for histone translation, upstream open reading frame (uORF) regulation, and counteracting ribosome arrest on small ORFs. In summary, we uncovered key targets, components, and functions of mammalian RNA decay pathways and extensive coupling to translation.