消化管間質腫瘍の精密医療

Precision medicine in gastrointestinal stromal tumors.

• Vaia Florou
• Jonathan C Trent
• Breelyn A Wilky

抄録

消化管間質腫瘍（GIST）は、消化管の稀な軟部組織肉腫であり、そのほとんどがチロシンキナーゼ受容体KITまたはPDGFRαの保存されたドライバー変異を有している。GISTにおけるこれらの変異に対する標的治療の使用は、2002年にKITの低分子チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるイマチニブの開発から始まった、固形癌における精密医療の最も成功した例の一つである。近年、GIST の遺伝的異質性を明らかにしながら、その分子機構の理解に多くの進展が見られるようになった。二次変異の発生はイマチニブ耐性につながるため、イマチニブ耐性GISTの予後を改善するための新規阻害剤の同定に研究の大部分が集中してきた。スニチニブとレゴラフェニブは、イマチニブの失敗後に活性を示した2つのTKIであり、これが米国FDAの承認につながった。アバプリチニブとリプレチニブの2剤は、これらの薬剤の第1/2相臨床試験において、第4ライン以上の設定で顕著な活性を示したことから、第3相臨床試験が進行中である。本レビューでは、GISTにおける遺伝子変異の顕著な多様性を概説し、局所進行性または転移性の消化管間質腫瘍におけるゲノム医療の治療選択肢のエビデンスをレビューする。

Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are rare soft tissue sarcomas of the gastrointestinal tract, with most carrying conserved driver mutations in the tyrosine kinase receptors KIT or PDGFRα. The use of targeted therapy against these mutations in GISTs is one of the most successful examples of precision medicine in solid tumors, beginning in 2002 with the development of imatinib, a small molecule tyrosine kinase inhibitor (TKI) of KIT. In recent years, much progress has been made in understanding the molecular mechanisms of GISTs while unveiling their genetic heterogeneity. Since development of secondary mutations leads to imatinib resistance, the majority of research efforts have focused on identification of novel inhibitors to improve outcomes in imatinib-resistant GISTs. Sunitinib and regorafenib are two TKIs with demonstrated activity after failure of imatinib, which led to the U.S. FDA approval. Pivotal phase 3 clinical trials are ongoing with two novel agents, avapritinib and ripretinib, based on their remarkable activities in the 4th or greater line settings in phase 1/2 studies of these drugs. In this review, we will outline the remarkable diversity of genetic mutations in GISTs, and review the evidence for treatment options of genomic medicine in locally advanced or metastatic gastrointestinal stromal tumors.