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TOR1AIP1-associated nuclear envelopathiesの表現型をさらに拡大した2つの新規症例
Two novel cases further expand the phenotype of TOR1AIP1-associated nuclear envelopathies.
PMID: 32055997 PMCID: PMC7078146. DOI: 10.1007/s00439-019-02105-6.
抄録
2つの機能性アイソフォームLAP1BおよびLAP1Cを有する核膜タンパク質LAP1（lamina-associated polypeptide 1）をコードするTOR1AIP1のバイアレル変異は、当初、可変性の心機能障害および神経機能障害を伴う筋ジストロフィーと関連していることが報告されている。さらに，LAP1 の両アイソフォームを喪失する再発性ホモ接合性ナンセンス変異が，プロジェロイド様の外観を呈し，人生の最初の 10 年以内に致死性を示す多系統異常を呈する 7 人の近親者で同定された．ここでは、先天性両側難聴、心室中隔欠損、両側白内障、軽度から中等度の発達遅延、小頭症、下顎低形成、低身長、進行性筋萎縮、関節拘縮、重度の慢性心不全を有する2人の血縁者において、両方のLAP1アイソフォームに影響を及ぼすTOR1AIP1の複合ヘテロ接合を同定したが、生存期間ははるかに長くなった。罹患した1人の初代線維芽細胞の細胞特性を調べたところ、LAP1BとLAP1Cの両方の欠失、構成的に低いLamin A/Cレベル、核細胞質チャネルを含む異常な核形態、および他のプロジェロイド型の核エンベロパチーに匹敵する早老化が明らかになった。さらに、細胞外シグナル制御キナーゼ1/2（ERK 1/2）の異常な活性化も観察された。野生型TOR1AIP1の異所性発現はこれらの細胞表現型を緩和し、同定された遺伝子変異の因果関係を示す更なる証拠を提供した。以上のことから、我々は、人生の最初の10年を超えて生存している二重機能喪失型の遺伝子変異を持つ個体を同定することにより、TOR1AIP1に関連した表現型をさらに拡大し、TOR1AIP1に関連した疾患の根底にある新たな分子的帰結を明らかにした。
Biallelic variants in TOR1AIP1, encoding the integral nuclear membrane protein LAP1 (lamina-associated polypeptide 1) with two functional isoforms LAP1B and LAP1C, have initially been linked to muscular dystrophies with variable cardiac and neurological impairment. Furthermore, a recurrent homozygous nonsense alteration, resulting in loss of both LAP1 isoforms, was identified in seven likely related individuals affected by multisystem anomalies with progeroid-like appearance and lethality within the 1st decade of life. Here, we have identified compound heterozygosity in TOR1AIP1 affecting both LAP1 isoforms in two unrelated individuals affected by congenital bilateral hearing loss, ventricular septal defect, bilateral cataracts, mild to moderate developmental delay, microcephaly, mandibular hypoplasia, short stature, progressive muscular atrophy, joint contractures and severe chronic heart failure, with much longer survival. Cellular characterization of primary fibroblasts of one affected individual revealed absence of both LAP1B and LAP1C, constitutively low lamin A/C levels, aberrant nuclear morphology including nuclear cytoplasmic channels, and premature senescence, comparable to findings in other progeroid forms of nuclear envelopathies. We additionally observed an abnormal activation of the extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK 1/2). Ectopic expression of wild-type TOR1AIP1 mitigated these cellular phenotypes, providing further evidence for the causal role of identified genetic variants. Altogether, we thus further expand the TOR1AIP1-associated phenotype by identifying individuals with biallelic loss-of-function variants who survived beyond the 1st decade of life and reveal novel molecular consequences underlying the TOR1AIP1-associated disorders.