遠隔虚血性前処理は、二重抗血小板療法を受けている冠動脈疾患患者における血小板αβ活性化を抑制する。冠動脈疾患患者の血小板活性化を阻害することを目的とした無作為化試験

Remote ischemic preconditioning inhibits platelet α β activation in coronary artery disease patients receiving dual antiplatelet therapy: A randomized trial.

• Jerrett K Lau
• Gabrielle J Pennings
• Caroline J Reddel
• Heather Campbell
• Hai Po H Liang
• Mathew Traini
• Elizabeth E Gardiner
• Andy S Yong
• Vivien M Chen
• Leonard Kritharides

抄録

目的:

すでに従来の抗血小板療法を受けている冠動脈疾患患者において、遠隔虚血性事前調整（RIPC）がアゴニスト誘発性の血小板αβのコンフォメーション活性化を阻害するかどうかを検討した。

OBJECTIVES: We investigated whether remote ischemic preconditioning (RIPC) inhibits agonist-induced conformational activation of platelet α β in patients with coronary artery disease already receiving conventional antiplatelet therapy.

患者・方法:

血管造影で冠動脈疾患が確認された連続した患者をRIPCまたはシャム治療に無作為に割り付けた。RIPC/シャム治療の前後に静脈血を採取した。ADP，トロンビン±コラーゲン，PAR-1トロンビン受容体アゴニストによる刺激の前後で，CD62P，CD63，活性αβ（PAC-1結合）について，血小板凝集測定（ADP，アラキドン酸）および全血血小板フローサイトメトリーを行った．

PATIENTS/METHODS: Consecutive patients with angiographically confirmed coronary artery disease were randomized to RIPC or sham treatment. Venous blood was collected before and immediately after RIPC/sham. Platelet aggregometry (ADP, arachidonic acid) and whole blood platelet flow cytometry was performed for CD62P, CD63, active α β (PAC-1 binding) before and after stimulation with ADP, thrombin ± collagen, or PAR-1 thrombin receptor agonist.

結果:

患者（RIPC25例、シャム23例）は、マッチしており、男性83％、年齢（平均±標準偏差）63.3±13.2歳、アスピリン95％、P2Y阻害剤81％であった。RIPCは血小板凝集やCD62Pのアゴニスト誘発発現には影響を与えなかったが、PAR-1アゴニストペプチドまたはトロンビン+コラーゲンの組み合わせのいずれかで刺激した後、選択的かつ有意にαβ活性を低下させたが、ADPやトロンビン単独では低下させなかった。血小板αβ活性化に対するRIPCの効果は、アスピリンおよびP2Y阻害剤の両方を投与された患者において明らかであり、血管拡張剤刺激リン酸化タンパク質リン酸化の増加とは関連していなかった。

RESULTS: Patients (25 RIPC, 23 sham) were well matched, 83% male, age (mean ± standard deviation) 63.3 ± 13.2 years, 95% aspirin, 81% P2Y inhibitor. RIPC did not affect platelet aggregation, nor agonist-induced expression of CD62P, but selectively and significantly decreased α β activation after stimulation with either PAR-1 agonist peptide or the combination of thrombin + collagen, but not after ADP nor thrombin alone. The effect of RIPC on platelet α β activation was evident in patients receiving both aspirin and P2Y inhibitor, and was not associated with an increase in vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation.

結論:

冠動脈疾患で二重抗血小板療法を受けている患者において、遠隔虚血性前処理はトロンビンとコラーゲンへの曝露に応答して血小板αβのコンフォメーション活性化を阻害する。これらの知見は、冠動脈疾患におけるRIPCによる血小板活性化のアゴニスト特異的阻害作用を示しており、P2Y阻害剤の先行使用によっても阻害されないことを示している。

CONCLUSIONS: Remote ischemic preconditioning inhibits conformational activation of platelet α β in response to exposure to thrombin and collagen in patients with coronary artery disease receiving dual antiplatelet therapy. These findings indicate agonist-specific inhibition of platelet activation by RIPC in coronary artery disease that is not obviated by the prior use of P2Y inhibitors.

© 2020 International Society on Thrombosis and Haemostasis.