IL-33 のアブレーションは応答を抑制するが、トランスジェニックマウスモデルでは粘液閉塞が持続する

Ablation of IL-33 Suppresses Responses but Is Accompanied by Sustained Mucus Obstruction in the Transgenic Mouse Model.

• Brandon W Lewis
• Thao Vo
• Ishita Choudhary
• Allison Kidder
• Chandra Bathula
• Camille Ehre
• Nobuko Wakamatsu
• Sonika Patial
• Yogesh Saini

抄録

嚢胞性線維症は、持続的な粘液閉塞を伴う気道表面液層の脱水によって特徴づけられる。免疫応答は、粘液閉塞に伴う粘液細胞密度の増加（粘液細胞変成）としてしばしば発現する。IL-33 は免疫応答を誘導することが知られているが、粘液閉塞における IL-33 の役割と、嚢胞性線維症様肺疾患モデル（すなわち、-Tg 陽性 [Tg+]）マウスにおける関連する表現型については、不明な点が多い。したがって、IL-33ノックアウト（IL-33）Tg+マウスを調べ、IL-33ヘテロ接合体（IL-33）Tg+マウスと比較した。IL-33/Tg+マウスと比較して、IL-33/Tg+マウスでは気管支肺胞液好酸球症が完全に消失し、好酸球の分化・遊走に関連するサイトカインであるIL-5と主要なサイトカインであるIL-4の気管支肺胞液濃度が有意に低下していた。IL-33/Tg+マウスと比較して、IL-33/Tg+マウスは、気道上皮における細胞内ムコ多糖染色の完全な損失とともに、-関連遺伝子シグネチャー（、および）のレベルが有意に低下していた。IL-33/Tg+マウスと比較して、IL-33/Tg+マウスはMUC5ACタンパク質発現レベルが有意に低下したが、粘液閉塞の程度、MUC5Bタンパク質発現、細菌負荷、新生児死亡率には低下を示さなかった。興味深いことに、IL-33/Tg+マウスでは、IL-33/Tg+マウスと比較して、気道下の炎症や肺胞腔の拡大などの組織学的特徴がやや誇張されていた。以上のことから、IL-33 は炎症反応と MUC5AC タンパク質産生を調節しているが、粘液閉塞は IL-33 に依存していないことが示された。

Cystic fibrosis is characterized by dehydration of the airway surface liquid layer with persistent mucus obstruction. immune responses are often manifested as increased mucous cell density (mucous cell metaplasia) associated with mucus obstruction. IL-33 is a known inducer of immune responses, but its roles in mucus obstruction and related phenotypes in a cystic fibrosis-like lung disease model (i.e., -Tg-positive [Tg+]) mouse, remain unclear. Accordingly, IL-33 knockout (IL-33) Tg+ mice were examined and compared with IL-33 heterozygous (IL-33) Tg+ mice. As compared with IL-33/Tg+ mice, IL-33/Tg+ mice had complete absence of bronchoalveolar lavage fluid eosinophilia, accompanied with significant reduction in bronchoalveolar lavage fluid concentration of IL-5, a cytokine associated with eosinophil differentiation and recruitment, and IL-4, a major cytokine. As compared with IL-33/Tg+ mice, IL-33/Tg+ mice had significantly reduced levels of -associated gene signatures (, and ), along with complete loss of intracellular mucopolysaccharide staining in the airway epithelium. As compared with IL-33/Tg+ mice, although the IL-33/Tg+ mice had significantly reduced levels of MUC5AC protein expression, they showed no reduction in the degree of mucus obstruction, MUC5B protein expression, bacterial burden, and neonatal mortality. Interestingly, the histological features, including subepithelial airway inflammation and alveolar space enlargement, were somewhat exaggerated in IL-33/Tg+ mice compared with IL-33/Tg+ mice. Taken together, our data indicate that although IL-33 modulates inflammatory responses and MUC5AC protein production, mucus obstruction is not dependent on IL-33.

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