フォルミルペプチド受容体2-G複合体の構造がリガンド認識とシグナル伝達の謎を解き明かす

Structure of formylpeptide receptor 2-G complex reveals insights into ligand recognition and signaling.

• Youwen Zhuang
• Heng Liu
• X Edward Zhou
• Ravi Kumar Verma
• Parker W de Waal
• Wonjo Jang
• Ting-Hai Xu
• Lei Wang
• Xing Meng
• Gongpu Zhao
• Yanyong Kang
• Karsten Melcher
• Hao Fan
• Nevin A Lambert
• H Eric Xu
• Cheng Zhang

抄録

Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）としてのフォルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）は、病原体または宿主細胞由来のフォルミルペプチドを認識し、宿主防御および細胞クリアランスにおいて機能することができる。さらに、ＦＰＲ、特にＦＰＲ２は、バランスのとれた炎症応答を維持するために、炎症の異なる段階で生成された大きな化学的多様性を有する他のリガンドを認識し、炎症を促進または解消することもできる。FPRのプロミスキーなリガンド認識と活性化の根底にあるメカニズムは明らかにされていない。ここでは、ペプチドアゴニストとFPR2-Gシグナル伝達複合体の低温電子顕微鏡構造を報告する。その結果、細胞外領域が広く開いており、リガンド結合のための両親媒性環境が存在することが明らかになった。この構造は、計算機によるドッキングとシミュレーションにより、フォルミルペプチド認識の分子基盤と受容体活性化の潜在的なメカニズムを示唆し、G結合の保存と発散の特徴を明らかにした。この結果は、FPRの機能的プロミスキュイティの分子機構を理解するための基礎を提供するものである。

Formylpeptide receptors (FPRs) as G protein-coupled receptors (GPCRs) can recognize formylpeptides derived from pathogens or host cells to function in host defense and cell clearance. In addition, FPRs, especially FPR2, can also recognize other ligands with a large chemical diversity generated at different stages of inflammation to either promote or resolve inflammation in order to maintain a balanced inflammatory response. The mechanism underlying promiscuous ligand recognition and activation of FPRs is not clear. Here we report a cryo-EM structure of FPR2-G signaling complex with a peptide agonist. The structure reveals a widely open extracellular region with an amphiphilic environment for ligand binding. Together with computational docking and simulation, the structure suggests a molecular basis for the recognition of formylpeptides and a potential mechanism of receptor activation, and reveals conserved and divergent features in G coupling. Our results provide a basis for understanding the molecular mechanism of the functional promiscuity of FPRs.