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クレマスチンはP38シグナル伝達経路を介してミクログリア由来のIL-1βを減少させることで、低酸素虚血性脳損傷ラットにおける骨髄化低下を改善します
Clemastine improves hypomyelination in rats with hypoxic-ischemic brain injury by reducing microglia-derived IL-1β via P38 signaling pathway.
PMID: 32061255 PMCID: PMC7023767. DOI: 10.1186/s12974-019-1662-6.
抄録
背景:
ミクログリアの活性化は低酸素虚血性脳損傷（HIBI）の発症と関連している。低酸素性乏突起脳損傷では、神経炎症の抑制が適切な治療標的となる可能性がある。本研究では、クレマスチンが活性化したミクログリアを抑制し、低酸素性脳損傷におけるオリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）の成熟を促進することで、低髄化を改善できるかどうかを明らかにすることを目的としている。
BACKGROUND: Microglia activation is associated with the development of hypoxic-ischemic brain injury (HIBI). Neuroinflammation suppression might be a suitable therapeutic target in hypoxic oligodendrocyte injury. This study aims to determine whether clemastine can improve hypomyelination by suppressing the activated microglia and promoting the maturation of oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) in HIBI.
方法:
また、クレマスチンの神経保護効果を検討するために、1mg/kgの腹腔内注射を14日間継続投与した両側性総頸動脈閉塞ラット（BCCAO）モデルを用いました。胼胝角膜におけるインターロイキン-1β（IL-1β）、結節様受容体蛋白質3（NLRP3）、ヒスタミンH1受容体、OPC分化レベルを測定した。ミクログリアの活性化と無髄化との関連を調べるために、初代培養OPCおよびミクログリアとOPCの共培養を行った。データは、フィッシャーの保護された最小有意差検定を用いた一方向ANOVAで評価した。
METHODS: A bilateral common carotid artery occlusion (BCCAO) rat model that received continuous intraperitoneal injection (1 mg/kg) for 14 days was employed to elaborate the neuroprotection effects of clemastine. Interleukin-1β (IL-1β), nod-like receptor protein 3 (NLRP3), histamine H1 receptor, and OPC differentiation levels in the corpus callosum were measured. Primary cultured OPCs and co-culture of microglia and OPCs were used to explore the link between microglia activation and hypomyelination. Data were evaluated by one-way ANOVA with Fisher's protected least significant difference test.
結果:
クレマスチン投与により、BCCAOラットの角質細胞におけるIL-1βおよびNLRP3のアップレギュレーションが抑制され、無髄化を逆転させることができた。また、IL-1βを投与した初代培養OPCは成熟に失敗した。また、クレマスチンは、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)シグナル伝達経路を活性化することで、OPCの成熟阻害を逆転させることができた。ミクログリアとOPCの共培養では、IL-1βとNLRP3のアップレギュレーションが認められた。クレマスチンは、p38シグナル伝達経路を阻害することで、NLRP3とIL-1βをダウンレギュレートし、骨髄減少を逆転させることができた。
RESULTS: Clemastine treatment could reverse hypomyelination and restrain the upregulation of IL-1β and NLRP3 in the corpus callosum of BCCAO rats. Primary cultured OPCs treated with IL-1β showed failed maturation. However, clemastine could also reverse the OPC maturation arrest by activating the extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling pathway. Co-culture of microglia and OPCs with oxygen glucose deprivation treatment exhibited IL-1β and NLRP3 upregulation. Clemastine could downregulate NLRP3 and IL-1β and reverse hypomyelination by inhibiting the p38 signaling pathway.
結論:
クレマスチンは、ミクログリアの活性化を抑制し、BCCAOラットにおける軸索性の低髄化を改善する可能性があり、したがって、HIBI患者の角質の低髄化を抑制するための有効な戦略となる可能性がある。
CONCLUSIONS: Clemastine could restrain microglia activation, improve axonal hypomyelination in BCCAO rats, and thus might be a viable strategy to inhibit hypomyelination in the corpus callosum of patients with HIBI.