TRPV1チャネルの活性化は、ポッドサイトにおける小胞体とミトコンドリアの接触を阻害することにより、糖尿病性腎症に拮抗する

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Metab. Clin. Exp..2020 04;105:154182. S0026-0495(20)30046-9. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154182.Epub 2020-02-13.

TRPV1チャネルの活性化は、ポッドサイトにおける小胞体とミトコンドリアの接触を阻害することにより、糖尿病性腎症に拮抗する

Activation of TRPV1 channel antagonizes diabetic nephropathy through inhibiting endoplasmic reticulum-mitochondria contact in podocytes.

Xiao Wei
Xing Wei
Zongshi Lu
Li Li
Yingru Hu
Fang Sun
Yanli Jiang
Huan Ma
Hongting Zheng
Gangyi Yang
Daoyan Liu
Peng Gao
Zhiming Zhu

PMID: 32061660 DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154182.

抄録

ミトコンドリアカルシウムの過剰摂取によるポッドサイト蛋白質濾過機能の障害は、糖尿病性腎症（DN）の重要な特徴である。Caチャネル一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1）には虚血再灌流誘発性急性腎障害に対する保護作用が報告されているが、糖尿病腎症におけるその役割については報告されていない。本研究では、カプサイシンを摂取することで、糖尿病マウス（db/db、streptozotocin（STZ）誘発マウス）の慢性腎機能障害がTRPV1依存的に抑制され、逆転することを報告した。カプサイシンによるTRPV1の活性化は、高血糖症によって引き起こされるポッドサイトのミトコンドリア機能障害を緩和し、ミトコンドリア関連膜（MAM）形成の減少と小胞体（ER）からミトコンドリアへのCa輸送の減少を伴っていた。また、TRPV1を介した一過性のCa流入は、5'AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化し、MAMs形成に関与する重要な分子であるFundc1の転写を減少させることがメカニズム的に明らかになった。AMPKの阻害またはFundc1の過剰発現は、カプサイシンのMAMs形成およびポッドサイトの機能低下に対する抑制効果を明らかにブロックした。これらの知見は、正常な腎機能の維持にはミトコンドリアのCaホメオスタシスが重要な役割を果たしていることを強調しており、DNに対抗するための有効な介入方法を示唆している。

The impairment of podocyte protein filtration function caused by excessive mitochondrial calcium intake is a critical feature of diabetic nephropathy (DN). Ca channel transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1) has been reported to protect against ischemia-reperfusion induced acute renal injury, but there is no report about its role in DN. Here, we report that dietary capsaicin potently inhibits and reverses chronic renal structural and functional damages in db/db or streptozotocin (STZ)-induced diabetic mice in a TRPV1-dependent manner. Activation of TRPV1 by capsaicin alleviated hyperglycemia-induced mitochondrial dysfunction in podocytes, accompanied by reduced mitochondria-associated membranes (MAMs) formation and fewer Ca transport from endoplasmic reticulum (ER) to mitochondria. Mechanistically, TRPV1-mediated transient Ca influx activated 5' AMP-activated protein kinase (AMPK) that reduced the transcription of Fundc1, a key molecule participating in MAMs formation. Inhibition of AMPK or overexpression of Fundc1 obviously blocked the inhibitory effect of capsaicin on MAMs formation and functional decline in podocytes. These findings emphasize the critical role of mitochondrial Ca homeostasis in the maintenance of normal renal function and suggest an effective intervention method to counteract DN.