EIF3HはPDCD4と相互作用して肺腺癌細胞の転移を促進する

EIF3H interacts with PDCD4 enhancing lung adenocarcinoma cell metastasis.

• Yingying Hu
• Xiao Wei
• Yumin Lv
• Xin Xie
• Liu Yang
• Jingjing He
• Xingyu Tao
• Yuting Ma
• Yun Su
• Liyang Wu
• Weiyi Fang
• Zhen Liu

抄録

肺腺癌（LUAD）は、局所浸潤と転移の発生率が高いことを特徴とする肺癌の一般的なタイプである。プログラム細胞死因子4（PDCD4）はLUADに関与する腫瘍抑制遺伝子としてよく知られているが、その正確な制御機構は未だ解明されていない。本研究は、LUADにおけるPDCD4と真核生物の翻訳開始因子3サブユニットH（EIF3H）との逆相関を報告した初めての研究である。PDCD4はEIF3Hと相互作用していることが、質量分析と免疫蛍光の共局在化を組み合わせた共免疫沈降法により明らかになった。LUAD細胞におけるPDCD4の過剰発現は、c-Junによって誘導されたEIF3H転写を抑制することにより、EIF3HのmRNAとタンパク質レベルを低下させた。さらに、LUAD細胞では、正常肺組織と比較してEIF3H蛋白質のレベルが上昇しており、LUAD病変を促進する好ましくない因子であることが明らかになった。また、PDCD4とEIF3Hタンパク質の発現はLUAD組織において負の相関が確認された。機能解析の結果、EIF3Hの過剰発現は上皮間葉転換（EMT）シグナルを活性化し、LUAD細胞の遊走、浸潤、転移を促進することが明らかになった。逆に、EIF3Hをsmall interfering RNAでノックダウンすると、LUAD細胞のこれらの変化は逆転した。さらに、EIF3H過剰発現LUAD細胞にPDCD4を導入すると、EIF3Hの機能が阻害され、EMTシグナルをダウンレギュレーションすることでLUAD細胞の遊走や浸潤が抑制されることを発見した。以上の結果から、これまで知られていなかったPDCD4のEIF3Hに対するネガティブな制御が明らかになり、EIF3HはPDCD4によって阻害されたEMTシグナルを増強することでLUADの発がん因子であることが確認された。

Lung adenocarcinoma (LUAD) is a common type of lung cancer characterized by a high incidence of local invasion and metastasis. Programmed cell death factor 4 (PDCD4) is a well-recognized tumor suppressor gene involved in LUAD, however its precise regulatory mechanism remains elusive. This is the first study to report an inverse regulatory relationship between PDCD4 and eukaryotic translation initiation factor 3 subunit H (EIF3H) in LUAD. Co-immunoprecipitation assays combined with mass spectrometry and immunofluorescent co-localization indicated that PDCD4 interacted with EIF3H. Overexpression of PDCD4 in LUAD cells reduced EIF3H mRNA and protein levels by suppressing c-Jun-induced EIF3H transcription. Further, an elevated level of EIF3H protein was found in LUAD tissues compared with para-cancerous normal lung tissues, and was found to be an unfavorable factor promoting LUAD pathogenesis. Moreover, the negative correlation between PDCD4 and EIF3H protein expression was confirmed in LUAD tissues. Functional analyses showed that EIF3H overexpression promoted LUAD cell migration and invasion as well as metastasis in nude mice by activating epithelial-mesenchymal transition (EMT) signaling. Conversely, EIF3H knockdown with small interfering RNAs reversed these changes in LUAD cells. Furthermore, we discovered that introduction of PDCD4 to EIF3H-overexpressing LUAD cells abrogated the function of EIF3H, reducing migration and invasion of LUAD cells by downregulating EMT signaling. Taken together, our findings identified a previously unknown negative regulation of PDCD4 on EIF3H and confirmed EIF3H as an oncogenic factor in LUAD by enhancing EMT signaling, which was abrogated by PDCD4.

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