USP7 活性の阻害は、p53 活性の回復を介して、一部では老化細胞を選択的に除去します

Inhibition of USP7 activity selectively eliminates senescent cells in part via restoration of p53 activity.

• Yonghan He
• Wen Li
• Dongwen Lv
• Xin Zhang
• Xuan Zhang
• Yuma T Ortiz
• Vivekananda Budamagunta
• Judith Campisi
• Guangrong Zheng
• Daohong Zhou

抄録

老化細胞（SnC）の蓄積は、様々な加齢性疾患や化学療法の副作用の一因となっています。SnCsの薬理学的除去（セノライシス）は、これらの疾患や病態を治療するための新規な治療法として開発される可能性があると考えられています。ここでは、ユビキチン特異的ペプチダーゼ7（USP7）が、インヒビターによるUSP7の阻害、またはRNA干渉によるUSP7の遺伝的枯渇が、SnCsにおいて選択的にアポトーシスを誘導することから、ユビキチン特異的ペプチダーゼ7（USP7）がセノライシスの新規ターゲットであることを示している。USP7阻害剤の官能分解活性は、マウスダブルミニッツ2（MDM2）のヒトホモログのユビキチン化およびユビキチン-プロテアソームシステムによる分解の促進に部分的に起因している可能性が高い。この分解はp53のレベルを増加させ、その結果、プロアポトーシスタンパク質PUMA、NOXA、およびFASを誘導し、BCL-XLとBAKの相互作用を阻害してSnCsのアポトーシスを選択的に誘導する。さらに、USP7 阻害剤を投与することで、マウスの SnCs を効果的に除去し、ドキソルビシンによって誘導される産生期に関連した分泌表現型（SASP）を抑制できることを示した。これらの知見は、低分子のUSP7阻害剤が、化学療法誘発毒性を低減し、加齢に伴う疾患を治療するために利用可能な新規のセノリティクスであることを示唆している。

The accumulation of senescent cells (SnCs) is a causal factor of various age-related diseases as well as some of the side effects of chemotherapy. Pharmacological elimination of SnCs (senolysis) has the potential to be developed into novel therapeutic strategies to treat these diseases and pathological conditions. Here we show that ubiquitin-specific peptidase 7 (USP7) is a novel target for senolysis because inhibition of USP7 with an inhibitor or genetic depletion of USP7 by RNA interference induces apoptosis selectively in SnCs. The senolytic activity of USP7 inhibitors is likely attributable in part to the promotion of the human homolog of mouse double minute 2 (MDM2) ubiquitination and degradation by the ubiquitin-proteasome system. This degradation increases the levels of p53, which in turn induces the pro-apoptotic proteins PUMA, NOXA, and FAS and inhibits the interaction of BCL-XL and BAK to selectively induce apoptosis in SnCs. Further, we show that treatment with a USP7 inhibitor can effectively eliminate SnCs and suppress the senescence-associated secretory phenotype (SASP) induced by doxorubicin in mice. These findings suggest that small molecule USP7 inhibitors are novel senolytics that can be exploited to reduce chemotherapy-induced toxicities and treat age-related diseases.

© 2020 The Authors. Aging Cell published by the Anatomical Society and John Wiley & Sons Ltd.