腎がん幹細胞におけるWNTとNOTCHの阻害とヒト患者への示唆

Inhibiting WNT and NOTCH in renal cancer stem cells and the implications for human patients.

• Annika Fendler
• Daniel Bauer
• Jonas Busch
• Klaus Jung
• Annika Wulf-Goldenberg
• Severine Kunz
• Kun Song
• Adam Myszczyszyn
• Sefer Elezkurtaj
• Bettina Erguen
• Simone Jung
• Wei Chen
• Walter Birchmeier

抄録

明確細胞腎細胞癌（ccRCC）に対する現在の治療法は不十分であり、転移した患者の3分の2が2年以内に進行するためである。ここでは、ccRCCにおけるがん幹細胞（CSC）集団の同定と特徴付けについて報告する。CSCは腫瘍の攻撃性および転移と定量的に相関している。転写プロファイリングと単細胞シークエンシングにより、これらのCSCはWNTとNOTCHシグナルの活性化を示すことが明らかになった。合理的な治療法を開発する上で重要な障害となっているのが、モデルシステムと患者のin vivoの状況との間の不一致である。これに対処するために、我々はCSCを用いて非付着性の球体培養、3次元腫瘍オルガノイド、および異種移植を確立する。WNTおよびNOTCH阻害剤による治療は、球体培養およびオルガノイドにおけるCSCの増殖および自己再生を阻害し、マウスの患者由来の異種移植片における腫瘍の成長を阻害する。これらの知見は、我々のアプローチが、個々の患者さんに合わせた治療法の開発に向けた有望な道筋であることを示唆しています。

Current treatments for clear cell renal cell cancer (ccRCC) are insufficient because two-thirds of patients with metastases progress within two years. Here we report the identification and characterization of a cancer stem cell (CSC) population in ccRCC. CSCs are quantitatively correlated with tumor aggressiveness and metastasis. Transcriptional profiling and single cell sequencing reveal that these CSCs exhibit an activation of WNT and NOTCH signaling. A significant obstacle to the development of rational treatments has been the discrepancy between model systems and the in vivo situation of patients. To address this, we use CSCs to establish non-adherent sphere cultures, 3D tumor organoids, and xenografts. Treatment with WNT and NOTCH inhibitors blocks the proliferation and self-renewal of CSCs in sphere cultures and organoids, and impairs tumor growth in patient-derived xenografts in mice. These findings suggest that our approach is a promising route towards the development of personalized treatments for individual patients.