ミトコンドリア複合体I欠損マウスにおけるクロフィブラートとKH176の寿命と運動機能への影響

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Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.2020 Jun;1866(6):165727. S0925-4439(20)30072-7. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165727.Epub 2020-02-15.

ミトコンドリア複合体I欠損マウスにおけるクロフィブラートとKH176の寿命と運動機能への影響

Effects of clofibrate and KH176 on life span and motor function in mitochondrial complex I-deficient mice.

Sanne J C M Frambach
Melissa A E van de Wal
Petra H H van den Broek
Jan A M Smeitink
Frans G M Russel
Ria de Haas
Tom J J Schirris

PMID: 32070771 DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165727.

抄録

ミトコンドリア複合体I（CI）は、OXPHOSシステムの最初の多タンパク質酵素複合体であり、細胞のATP生成に大きな役割を果たしています。その結果、この複合体の機能不全は、早期の人生でしばしば致命的な疾患であるリー病（LD）を含む、遺伝性代謝障害にリンクされています。LDのための臨床効果的な治療法の開発は、複雑な病態生理学的性質に起因する挑戦的なままです。ペルオキシソーム増殖活性化受容体（PPAR）アゴニストであるベザフィブラートの投与により、ミトコンドリア疾患マウスモデルにおいて、ミトコンドリアの生合成と脂肪酸β酸化を介して疾患表現型が改善された。しかし、この混合PPAR(α,δ/β,γ)アゴニストの治療効果は、PPARγの活性化に起因すると考えられる肝毒性によって著しく阻害されている。ここでは、ミトコンドリアCI欠損マウス(Ndufs4)におけるPPARα特異的フィブラートクロフィブラートの効果を調べることを目的とした。本薬はNdufs4マウスの寿命と運動機能を向上させたが、肝毒性はわずかなものであった。CI 欠損症は臨床的にも細胞的にも複雑な表現型であるため、我々はクロフィブラートとレドックスモジュレーターである KH176 との併用による治療の可能性を検討することも目的とした。前述のように KH176 の単独投与は有効であったが，クロフィブラートと KH176 を併用しても Ndufs4 マウスの疾患表現型に相加的な効果は得られなかった．全体として，両薬剤は，CI欠損症に関連するミトコンドリア疾患の薬理学的治療に有望ではあるが，独立した，無添加的な特性を有していることが示された．

Mitochondrial complex I (CI), the first multiprotein enzyme complex of the OXPHOS system, executes a major role in cellular ATP generation. Consequently, dysfunction of this complex has been linked to inherited metabolic disorders, including Leigh disease (LD), an often fatal disease in early life. Development of clinical effective treatments for LD remains challenging due to the complex pathophysiological nature. Treatment with the peroxisome proliferation-activated receptor (PPAR) agonist bezafibrate improved disease phenotype in several mitochondrial disease mouse models mediated via enhanced mitochondrial biogenesis and fatty acid β-oxidation. However, the therapeutic potential of this mixed PPAR (α, δ/β, γ) agonist is severely hampered by hepatotoxicity, which is possibly caused by activation of PPARγ. Here, we aimed to investigate the effects of the PPARα-specific fibrate clofibrate in mitochondrial CI-deficient (Ndufs4) mice. Clofibrate increased lifespan and motor function of Ndufs4 mice, while only marginal hepatotoxic effects were observed. Due to the complex clinical and cellular phenotype of CI-deficiency, we also aimed to investigate the therapeutic potential of clofibrate combined with the redox modulator KH176. As described previously, single treatment with KH176 was beneficial, however, combining clofibrate with KH176 did not result in an additive effect on disease phenotype in Ndufs4 mice. Overall, both drugs have promising, but independent and nonadditive, properties for the pharmacological treatment of CI-deficiency-related mitochondrial diseases.