クラインフェルター症候群とターナー症候群の統合的な機能ゲノム解析により、X染色体線量変化のグローバルなネットワーク効果が明らかになった

Integrated functional genomic analyses of Klinefelter and Turner syndromes reveal global network effects of altered X chromosome dosage.

• Xianglong Zhang
• David Hong
• Shining Ma
• Thomas Ward
• Marcus Ho
• Reenal Pattni
• Zhana Duren
• Atanas Stankov
• Sharon Bade Shrestha
• Joachim Hallmayer
• Wing Hung Wong
• Allan L Reiss
• Alexander E Urban

抄録

ターナー症候群(TS)とクライネフェルター症候群(KS)では、X染色体のコピー数異常が様々な発達症状を引き起こす。本研究では、初代サンプルを用いて測定したゲノムネットワークレベルでの遺伝子発現、DNAメチル化、クロマチンコンフォメーションの違いについて、TSとKSの比較解析を行った結果を報告する。雌哺乳類では、X染色体不活性化(XCI)により、ほとんどの遺伝子が不活性化され、一部の遺伝子はXCIから逃れることができる。TSでは、差動的に発現するエスケープ遺伝子のほとんどがダウンレギュレーションされ、差動的に発現する不活性遺伝子のほとんどがアップレギュレーションされている。KSでは、差動的に発現しているエスケープ遺伝子はアップレギュレーションされているが、不活性遺伝子の大部分は変化していないように見える。興味深いことに、94個の異なる発現を示す遺伝子（DEG）が、TSと女性、KSと男性の比較の間で重複しており、これらはほぼ一様に反対方向への発現変化を示す。X染色体上のDEGと常染色体上のDEGは両症候群で共発現しており、X染色体線量の変化による分子的な波及効果があることが示唆された。Xq上にKSの6つの候補遺伝子（, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ）が同定された。両症候群では不活性遺伝子のプロモーターのみが異なるメチル化を受けているが、エスケープ遺伝子のプロモーターは変化していない。TSのX染色体の染色体内接触マップは、活性なX染色体の構造を示している。このような共通のDEGの発見は、TSとKSにおける遺伝子調節のための共通の分子機構が存在し、遺伝子のドーズ量の変化をトランスクリプトームに伝達することを示している。

In both Turner syndrome (TS) and Klinefelter syndrome (KS) copy number aberrations of the X chromosome lead to various developmental symptoms. We report a comparative analysis of TS vs. KS regarding differences at the genomic network level measured in primary samples by analyzing gene expression, DNA methylation, and chromatin conformation. X-chromosome inactivation (XCI) silences transcription from one X chromosome in female mammals, on which most genes are inactive, and some genes escape from XCI. In TS, almost all differentially expressed escape genes are down-regulated but most differentially expressed inactive genes are up-regulated. In KS, differentially expressed escape genes are up-regulated while the majority of inactive genes appear unchanged. Interestingly, 94 differentially expressed genes (DEGs) overlapped between TS and female and KS and male comparisons; and these almost uniformly display expression changes into opposite directions. DEGs on the X chromosome and the autosomes are coexpressed in both syndromes, indicating that there are molecular ripple effects of the changes in X chromosome dosage. Six potential candidate genes (, , , , , and ) for KS are identified on Xq, as well as candidate central genes on Xp for TS. Only promoters of inactive genes are differentially methylated in both syndromes while escape gene promoters remain unchanged. The intrachromosomal contact map of the X chromosome in TS exhibits the structure of an active X chromosome. The discovery of shared DEGs indicates the existence of common molecular mechanisms for gene regulation in TS and KS that transmit the gene dosage changes to the transcriptome.

Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.