リガンドドッキングと分子動力学シミュレーションにより、ヒトセロトニントランスポーターにおけるビラゾドンの結合様式を明らかにした

The binding mode of vilazodone in the human serotonin transporter elucidated by ligand docking and molecular dynamics simulations.

• Yang Zhang
• Guoxun Zheng
• Tingting Fu
• Jiajun Hong
• Fengcheng Li
• Xiaojun Yao
• Weiwei Xue
• Feng Zhu

抄録

ビラゾドンは、ヒトセロトニン再取り込みトランスポーター（hSERT）を阻害し、5-HT受容体部分作動薬として作用する新規の抗うつ薬で、大うつ病性障害（MDD）の治療に使用されています。ビラゾドンと5-HT受容体との相互作用が報告されていますが、hSERTにおけるビラゾドンの結合様式は明らかにされていません。本研究では、hSERTにおけるビラゾドン結合の分子機構を解明するために、ビラゾドンとその5つのアナログを初期構造としてhSERTの結晶構造にドッキングさせ、400 nsの分子動力学（MD）シミュレーションを行いました。タンパク質-リガンド結合自由エネルギー、相互作用フィンガープリント、および構造再配置のプロファイルの解析により、hSERTにおけるビラゾドンの結合モードが明らかになった。その結果、hSERTのS1部位に位置する古典的な抗うつ薬とは異なり、ビラゾドンは結合ポケット内で直線的なポーズを採用した。そのアリールピペラジン断片は中央部位（S1）を占め、Y95、D98、I172、Y176、F335、F341、S438、およびT439と相互作用し、一方、インドール断片は、2つの部位間のイオンスイッチ（R104/E403）と相互作用することにより、アロステリック部位（S2）まで延びていた。得られた新たな知見は、hSERTにおけるビラゾドンの結合様式の理解に役立つだけでなく、新規抗うつ薬の発見に貴重な指針を提供するものである。

Vilazodone is a novel antidepressant used for the treatment of major depressive disorder (MDD) with a primary action mechanism of inhibiting the human serotonin reuptake transporter (hSERT) and acting as a 5-HT receptor partial agonist. The interaction between vilazodone and the 5-HT receptor has been reported, however, the binding mode of vilazodone in the hSERT remains elusive. In the current study, to elucidate the molecular mechanism of vilazodone binding in the hSERT, the drug and its five analogs were docked into the hSERT crystal structure as initial conformations and were sampled by 400 ns molecular dynamics (MD) simulations. Through the analysis of the profiles of protein-ligand binding free energies, interaction fingerprints, and conformational rearrangements, the binding mode of vilazodone in the hSERT was revealed. As a result, unlike the classical antidepressants located in the S1 site of the hSERT, vilazodone adopted a linear pose in the binding pocket. Its arylpiperazine fragment occupies the central site (S1) and interacts with Y95, D98, I172, Y176, F335, F341, S438, and T439, while the indole fragment extends to the allosteric site (S2) via interacting with the ionic switch (R104/E403) between the two sites. The new insights obtained are not only helpful in understanding the binding mode of vilazodone in the hSERT, but also provide valuable guidance to the discovery of novel antidepressant drugs.