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小管を介した NLRP3 インフラマソームの活性化は、マウスマクロファージにおける小管関連の自然免疫因子 GEF-H1 とは独立している
Microtubule-Mediated NLRP3 Inflammasome Activation Is Independent of Microtubule-Associated Innate Immune Factor GEF-H1 in Murine Macrophages.
PMID: 32075101 PMCID: PMC7072875. DOI: 10.3390/ijms21041302.
抄録
インフラマソームは、組織の損傷や病原体の侵入に対して自然免疫応答を行う細胞内複合体である。その過剰な活性化は、炎症性疾患の発生と病態形成に極めて重要である。微小管は、炎症性疾患の発症や病態形成に重要な役割を果たしていると考えられています。最近、我々は微小管関連免疫分子であるグアニンヌクレオチド交換因子-H1（GEF-H1）が微小管ダイナミクスと微小管を介した免疫応答の開始に重要な役割を果たしていることを明らかにした。しかし、GEF-H1が微小管を必要とする他の免疫受容体の活性化も制御しているかどうかは、まだ不明である。ここでは、GEF-H1欠損マウス骨髄由来マクロファージ（BMDMs）を用いて、GEF-H1がNLRP3インフルマソームの活性化に与える影響を調べた。野生型(WT)BMDMsでは、NLRP3ではなく、NLRC4やAIM2ではなく、IL-1β産生は動的微小管ネットワークに依存していた。しかし、GEF-H1欠損はマクロファージにおけるNLRP3主導のIL-1βの成熟と分泌には影響を与えなかった。さらに、α-チューブリンのアセチル化やミトコンドリアの凝集は、GEF-H1欠損BMDMでもWTと同程度であった。さらに、GEF-H1はNLRP3を介した感染症に対する免疫防御には必要とされなかった。以上のことから、微小管関連免疫調節因子であるGEF-H1は、マウスマクロファージにおける微小管を介したNLRP3の活性化と宿主防御には必要ないことが示唆された。
Inflammasomes are intracellular multiple protein complexes that mount innate immune responses to tissue damage and invading pathogens. Their excessive activation is crucial in the development and pathogenesis of inflammatory disorders. Microtubules have been reported to provide the platform for mediating the assembly and activation of NLRP3 inflammasome. Recently, we have identified the microtubule-associated immune molecule guanine nucleotide exchange factor-H1 (GEF-H1) that is crucial in coupling microtubule dynamics to the initiation of microtubule-mediated immune responses. However, whether GEF-H1 also controls the activation of other immune receptors that require microtubules is still undefined. Here we employed GEF-H1-deficient mouse bone marrow-derived macrophages (BMDMs) to interrogate the impact of GEF-H1 on the activation of NLRP3 inflammasome. NLRP3 but not NLRC4 or AIM2 inflammasome-mediated IL-1β production was dependent on dynamic microtubule network in wild-type (WT) BMDMs. However, GEF-H1 deficiency did not affect NLRP3-driven IL-1β maturation and secretion in macrophages. Moreover, α-tubulin acetylation and mitochondria aggregations were comparable between WT and GEF-H1-deficient BMDMs in response to NLRP3 inducers. Further, GEF-H1 was not required for NLRP3-mediated immune defense against infection. Collectively, these findings suggest that the microtubule-associated immune modulator GEF-H1 is dispensable for microtubule-mediated NLRP3 activation and host defense in mouse macrophages.