オーファンGPR52のリガンド認識と自己活性化の構造基盤

Structural basis of ligand recognition and self-activation of orphan GPR52.

• Xi Lin
• Mingyue Li
• Niandong Wang
• Yiran Wu
• Zhipu Luo
• Shimeng Guo
• Gye-Won Han
• Shaobai Li
• Yang Yue
• Xiaohu Wei
• Xin Xie
• Yong Chen
• Suwen Zhao
• Jian Wu
• Ming Lei
• Fei Xu

抄録

GPR52は、脳内で高度に発現しているA級オーファンGタンパク質共役型受容体であり、ハンチントン病やいくつかの精神疾患の治療のための有望な治療標的となっている。しかし、GPR52とGがどのように結合してシグナル伝達を行っているのか、また、ネイティブリガンドや他の活性化入力が必要なのかは不明である。ここでは、ヒトGPR52の3つの状態（リガンドフリー状態、G-結合した自己活性化状態、潜在的なアロステリックリガンド結合状態）の高分解能構造を示した。これらの構造から、細胞外ループ2がオルトステリック結合ポケットを占有し、組み込みアゴニストとして機能し、GPR52に本質的に高いレベルの基底活性を付与していることが明らかになった。Gが外部アゴニストの非存在下でGPR52に結合されると、完全に活性な状態が達成されます。また、受容体はリガンド結合のためのサイドポケットを備えています。GPR52 の構造と機能に関するこれらの知見は、他の自己活性化 GPCR の理解を深め、内因性リガンドやツールリガンドの同定を可能にし、GPR52 を標的とした創薬研究の指針となる可能性がある。

GPR52 is a class-A orphan G-protein-coupled receptor that is highly expressed in the brain and represents a promising therapeutic target for the treatment of Huntington's disease and several psychiatric disorders. Pathological malfunction of GPR52 signalling occurs primarily through the heterotrimeric G protein, but it is unclear how GPR52 and G couple for signal transduction and whether a native ligand or other activating input is required. Here we present the high-resolution structures of human GPR52 in three states: a ligand-free state, a G-coupled self-activation state and a potential allosteric ligand-bound state. Together, our structures reveal that extracellular loop 2 occupies the orthosteric binding pocket and operates as a built-in agonist, conferring an intrinsically high level of basal activity to GPR52. A fully active state is achieved when G is coupled to GPR52 in the absence of an external agonist. The receptor also features a side pocket for ligand binding. These insights into the structure and function of GPR52 could improve our understanding of other self-activated GPCRs, enable the identification of endogenous and tool ligands, and guide drug discovery efforts that target GPR52.