中国人急性リンパ芽球性白血病の小児における6-メルカプトプリンの精密治療

Precision therapy of 6-mercaptopurine in Chinese children with acute lymphoblastic leukaemia.

• Yue Zhou
• Li Wang
• Xiao-Ying Zhai
• Li Wen
• Fang Tang
• Fan Yang
• Xi-Ting Liu
• Lei Dong
• Li-Juan Zhi
• Hai-Yan Shi
• Guo-Xiang Hao
• Yi Zheng
• Evelyne Jacqz-Aigrain
• Tian-You Wang
• Wei Zhao

抄録

研究テーマ:

中国の小児は白人に比べてチオプリン誘発性白血球減少症を発症しやすい。本研究の目的は、急性リンパ芽球性白血病（ALL）を患う中国の小児患者におけるチオプリン誘発毒性に関与する薬理遺伝学的因子の探索を通じて、6-メルカプトプリン（6-MP）の用量-濃度-反応関係を確立することであった。

AIMS: Chinese children are more susceptible to the development of thiopurine-induced leukopenia compared with Caucasian populations. The aim of our study was to establish a 6-mercaptopurine (6-MP) dose-concentration-response relationship through exploration of pharmacogenetic factors involved in the thiopurine-induced toxicities in Chinese paediatric patients afflicted by acute lymphoblastic leukaemia (ALL).

方法:

6-MP を投与された全小児から血液サンプルを得た。高速液体クロマトグラフィーを用いて赤血球（RBC）中の6-MPの代謝物定常濃度を測定した。また、MassArrayジェノタイピングプラットフォームを用いて、患者のゲノムDNAを対象に薬理遺伝学的解析を行った。

METHODS: Blood samples were obtained from ALL children treated with 6-MP. We determined the metabolite steady-state concentrations of 6-MP in red blood cells (RBCs) by using high-performance liquid chromatography. Pharmacogenetic analysis was carried out on patients' genomic DNA using the MassArray genotyping platform.

結果:

6-MP治療を受けたALLに苦しんでいる60人の子供たちがこの研究に登録されました。白血球減少症に苦しんでいる患者における6-チオグアニンの濃度中央値は235.83pmol/8×10 RBCsで、これは白血球減少症に苦しんでいない患者（178.90pmol/8×10 RBCs; P = 0.029）よりも有意に高かった。我々は、ALLに悩む中国の小児患者における白血球減少症リスクを予測するために、集団の特別目標6-チオグアニン閾値が197.50pmol/8×10赤血球に等しいことを決定した。36の候補となる一塩基多型のうち、NUDT15（rs116855232）およびIMPDH1（rs2278293）は、白血球減少症のリスクがそれぞれ5.50倍および5.80倍高いことと相関していることが示された。MTHFR rs1801133変異体は、野生型遺伝子型と比較して4.46倍の有意に高い肝障害リスクを有していたことが判明した。

RESULTS: Sixty children afflicted by ALL who received 6-MP treatment were enrolled in this study. The median concentration of 6-thioguanine in patients afflicted by leukopenia was 235.83 pmol/8 × 10 RBCs, which was significantly higher than for patients unafflicted by leukopenia (178.90 pmol/8 × 10 RBCs; P = 0.029). We determined the population special target 6-thioguanine threshold to have equalled 197.50 pmol/8 × 10 RBCs to predict leukopenia risk in Chinese paediatric patients afflicted by ALL. Among 36 candidate single nucleotide polymorphisms, our results indicated that NUDT15 (rs116855232) and IMPDH1 (rs2278293) were correlated with a 5.50-fold and 5.80-fold higher risk of leukopenia, respectively. MTHFR rs1801133 variants were found to have had a 4.46-fold significantly higher risk of hepatotoxicity vs wild-type genotype.

結論:

これらの知見は、治療効果を効果的に予測し、6-MP維持療法の副作用を最小限に抑えるためには、中国の小児急性リンパ芽球性白血病患者の遺伝子型を予測し、チオプリン代謝をモニタリングすることが必要であるとの考えを支持するものである。

CONCLUSION: Our findings support the idea that predetermination of genotypes and monitoring of thiopurine metabolism for Chinese paediatric patients afflicted by ALL is necessary to effectively predict the efficacy of treatments and to minimize the adverse effects of 6-MP maintenance therapy.

© 2020 The British Pharmacological Society.