非M3/野生型急性骨髄性白血病患者における全生存期間の短縮を予測するバイオマーカーとして期待される

Is a Potential Biomarker Predicting Shorter Overall Survival in Patients with Non-M3/ Wildtype Acute Myeloid Leukemia.

• Hansong Bai
• Mingxiu Zhou
• Ming Zeng
• Liying Han

抄録

本研究では、2つの独立したデータセットを用いて、非M3/ヌクレオホスミン（）野生型（WT）急性骨髄性白血病（AML）患者における発現の予後予測値を探索し、検証することを目的とした。Cancer Genome Atlas-acute myeloid leukemia (TCGA-LAML)およびtherapeutically applicable research to generate effective treatments (TARGET)-AMLのデータを用いて、非-WT型AML症例の予後評価を行った。その結果、非M3 AML症例では正常末梢血検体と比較して有意に発現量が増加していた。TCGA-LAML、TARGET-AMLともに、高発現（遺伝子発現の中央値で区切られた）の患者は低発現群に比べて全生存期間（OS）が有意に短かった。多変量解析の結果、TCGA-LAMLの非M3/WT AML97例において、高発現は独立してOS短縮と関連していた（ハザード比[HR]：1.946、95％信頼区間[CI]：1.094-3.462、=0.036）。TARGET-AMLにおける120例の原発性非M3/WT AML症例を対象に予後予測値を検証した（HR：1.518、95％CI：1.037-2.223、=0.048）。したがって、発現は非M3/WT AML患者のOSの独立した予後マーカーとして機能する可能性がある。バイオインフォマティクス解析の結果、RUVBL2、細胞骨格制御タンパク質1（CAP1）、シグナル伝達物質および転写活性化物質3（STAT3）、MYCBPなど、AMLにおける発がん性がよく知られているタンパク質と物理的に相互作用していることが明らかになった。このことから、アップレギュレーションはAML細胞の悪性表現型に複数の影響を及ぼすことが示唆された。今後の分子生物学的研究により、その詳細な制御ネットワークの解明が求められている。

In this study, we aimed at exploring and validating the prognostic value of expression in patients with non-M3/nucleophosmin () wildtype (WT) acute myeloid leukemia (AML) by using two independent datasets. Data from the Cancer Genome Atlas-acute myeloid leukemia (TCGA-LAML) and the therapeutically applicable research to generate effective treatments (TARGET)-AML were used to assess the prognostic value of in -WT AML cases. Results showed that non-M3 AML cases had significantly increased expression compared with normal peripheral blood samples. Patients with high expression (separated by median gene expression) had a significantly shorter overall survival (OS) compared with the group with low expression, in both TCGA-LAML and TARGET-AML. Multivariate analysis showed that high expression was independently associated with shorter OS in 97 non-M3/-WT AML cases in TCGA-LAML (hazard ratio [HR]: 1.946, 95% confidence interval [CI]: 1.094-3.462,  = 0.036). The prognostic value was validated based on 120 primary non-M3/-WT AML cases in TARGET-AML (HR: 1.518, 95% CI: 1.037-2.223,  = 0.048). Therefore, expression might serve as an independent prognostic marker in OS in patients with non-M3/ WT AML. Bioinformatic analysis identified that several proteins physically interacted with , some of which have well-characterized oncogenic properties in AML, such as RUVBL2, cytoskeleton regulatory protein 1 (CAP1), signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), and MYCBP. Therefore, we hypothesized that upregulation has multiple effects on the malignant phenotype of AML cells together with its partners. Future molecular studies are required to explore the detailed regulatory network involved.