フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)は、核内の有害物質受容体を誘発し、チトクロームP450系を調節することにより、ウズラの腎毒性を誘導した

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Environ. Pollut..2020 Jun;261:114162. S0269-7491(19)36659-X. doi: 10.1016/j.envpol.2020.114162.Epub 2020-02-10.

フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)は、核内の有害物質受容体を誘発し、チトクロームP450系を調節することにより、ウズラの腎毒性を誘導した

Di-(2-ethylhexyl) phthalate induced nephrotoxicity in quail (Coturnix japonica) by triggering nuclear xenobiotic receptors and modulating the cytochrome P450 system.

Hui Wang
Tian-Qi Guan
Jin-Xu Sun
Milton Talukder
Yue-Qiang Huang
Yan-Hua Li
Jin-Long Li

PMID: 32078881 DOI: 10.1016/j.envpol.2020.114162.

抄録

フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)は、主にポリ塩化ビニルアルコール含有塩化物製品の製造に使用される可塑剤であり、人の健康や環境を脅かす可能性があるとして注目されている。しかしながら、DEHPの腎毒性に関する知見はまだ限られている。そこで、ウズラに0, 250, 500, 1000mg/kgのDEHPを45日間経口投与し、その腎毒性のメカニズムを調べた。病理組織学的解析の結果、DEHP曝露により腎構造の乱れ、部分的に拡張した糸球体、萎縮したBowman's spaceが誘導された。腎尿細管上皮細胞は不明瞭であり、柱状上皮細胞の腫脹が認められた。特に、DEHPは、CYP450s（全CYP450、Cyt b5、ERND、APND、AH、NCR）の活性や含有量を増加させることで、チトクロームP450系（CYP450s）の恒常性を阻害していた。DEHP処理したウズラの腎臓では、特定のCYP450アイソフォーム（CYP1A、CYP1B、CYP2C、CYP2D、CYP2J及びCYP3A）の発現レベルが有意にダウンレギュレートされた。さらに、DEHPは核内受容体（AHR、CAR、PXR）の発現を用量依存的に誘導した。以上の結果から、DEHPによるウズラの腎毒性は、核内受容体（NXR）反応の誘導とCYP450のホメオスタシスの阻害と関連していることが示唆された。結論として、すべてのデータは、DEHPがNXRを誘発し、チトクロームP450系を調節することによって腎毒性を誘導したことを示した。本研究の結果は、DEHPの腎毒性を理解するための新たな基礎を提供するものである。

Di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP), a plasticizer that is mainly used in the production of polyvinyl alcohol-containing chloride products, has attracted attention due to potential threats to human health and the environment. Nevertheless, knowledge of DEHP-induced nephrotoxicity is still limited. To explore the mechanism of DEHP-induced nephrotoxicity, quail were treated with 0, 250, 500 and 1000 mg/kg DEHP by oral gavage for 45 days. Based on the results of histopathological analysis, DEHP exposure induced a disorganized renal structure, a partially dilated glomerulus and an atrophied Bowman's space. Renal tubular epithelial cells were unclear, and swelling of columnar epithelial cells was observed, suggesting that DEHP exposure caused renal disease and renal injury. Notably, DEHP interfered with the homeostasis of cytochrome P450 systems (CYP450s) by increasing the activities or contents of CYP450s (total CYP450, Cyt b5, ERND, APND, AH and NCR). The expression levels of certain CYP450 isoforms (CYP1A, CYP1B, CYP2C, CYP2D, CYP2J and CYP3A) were significantly downregulated in the kidney in DEHP-treated quail. Furthermore, DEHP induced the expression of nuclear receptors (AHR, CAR and PXR) in a dose-dependent manner. The results of this study suggested that DEHP-induced nephrotoxicity in quail was associated with the induction of nuclear xenobiotic receptor (NXR) responses and interference with CYP450 homeostasis. In conclusion, all data indicated that DEHP induced nephrotoxicity by triggering NXRs and modulating the cytochrome P450 system. The results of this study provide a new basis for understanding the nephrotoxicity of DEHP.