抗トリパノソーマプロテアソーム阻害剤は、アフリカトリパノソーマ症の血行性および髄膜脳症の紫外感染モデルを治療する

Anti-Trypanosomal Proteasome Inhibitors Cure Hemolymphatic and Meningoencephalic Murine Infection Models of African Trypanosomiasis.

• Srinivasa P S Rao
• Suresh B Lakshminarayana
• Jan Jiricek
• Marcel Kaiser
• Ryan Ritchie
• Elmarie Myburgh
• Frantisek Supek
• Tove Tuntland
• Advait Nagle
• Valentina Molteni
• Pascal Mäser
• Jeremy C Mottram
• Michael P Barrett
• Thierry T Diagana

抄録

現在の抗トリパノソーマ薬は、治療期間の長期化、毒性、有効性の不十分さなどの問題を抱えており、より安全で有効性が高く、「使いやすい」経口薬の開発が求められている。これまでに、我々は、リーシュマニア症、シャーガス病、アフリカトリパノソーマ症（HAT）のマウスモデルにおいて、選択的なキネトプラスチッドプロテアソーム阻害剤としてトリアゾロピリミジン（TP）クラスを発見し、in vivoでの有効性を示したことを報告してきた。HATの治療には、開発化合物の脳への浸透性に優れていることが必要である。ここでは、トリアゾロピリミジン化合物のHAT特異的アッセイにおける詳細な生物学的および薬理学的特性について述べる。TPクラスの化合物は、一桁のナノモルの効力を示した。これらの化合物は濃度-時間依存性の殺傷力を持つトリパン殺虫剤であり，in vitroでは再発のない治癒を達成した。GNF6702と新規アナログ化合物NITD689の2つの化合物は、良好なin vivo薬物動態と脳への浸透性を示し、経口投与が可能となりました。また、ヒトアフリカトリパノソーマ症マウスモデルの血行性（血液）および髄膜脳性（脳）感染症のいずれにおいても完治を達成しました。本シリーズの作用機序試験では、20Sプロテアソームがトリパノソーマ症のターゲットであることが確認されています。これらのプロテアソーム阻害剤は、ヒトアフリカトリパノソーマ症の新たな治療薬として、さらなる開発が期待されています。

Current anti-trypanosomal therapies suffer from problems of longer treatment duration, toxicity and inadequate efficacy, hence there is a need for safer, more efficacious and 'easy to use' oral drugs. Previously, we reported the discovery of the triazolopyrimidine (TP) class as selective kinetoplastid proteasome inhibitors with in vivo efficacy in mouse models of leishmaniasis, Chagas Disease and African trypanosomiasis (HAT). For the treatment of HAT, development compounds need to have excellent penetration to the brain to cure the meningoencephalic stage of the disease. Here we describe detailed biological and pharmacological characterization of triazolopyrimidine compounds in HAT specific assays. The TP class of compounds showed single digit nanomolar potency against and strains. These compounds are trypanocidal with concentration-time dependent kill and achieved relapse-free cure in vitro. Two compounds, GNF6702 and a new analog NITD689, showed favorable in vivo pharmacokinetics and significant brain penetration, which enabled oral dosing. They also achieved complete cure in both hemolymphatic (blood) and meningoencephalic (brain) infection of human African trypanosomiasis mouse models. Mode of action studies on this series confirmed the 20S proteasome as the target in . These proteasome inhibitors have the potential for further development into promising new treatment for human African trypanosomiasis.