Diosmin Treats Lipopolysaccharide-Induced Inflammatory Pain and Peritonitis by Blocking NF-κB Activation in Mice

Diosmin Treats Lipopolysaccharide-Induced Inflammatory Pain and Peritonitis by Blocking NF-κB Activation in Mice.

• Victor Fattori
• Fernanda S Rasquel-Oliveira
• Nayara A Artero
• Camila R Ferraz
• Sergio M Borghi
• Rubia Casagrande
• Waldiceu A Verri

抄録

グラム陰性菌感染症は炎症や痛みを誘発します。リポ多糖類（LPS）は病原体関連の分子パターンとグラム陰性菌の細胞壁の主要な構成要素です。ジオスミンは、抗酸化作用や抗炎症作用を持つ柑橘類のフラボノイドである。ここでは、LPSにより誘発される炎症性疼痛と腹膜炎の非滅菌モデルを用いて、ジオスミンの有効性を検討した。ジオスミンは、LPSによって誘発された炎症性の機械的痛覚過敏、熱性痛覚過敏、および好中球の足へのリクルート（ミエロペルオキシダーゼ活性）を用量依存的に減少させた。また、ジオスミンは、疼痛測定の非反射的な方法として静的体重支持によって評価された前足の体重分布の変化を正常化した。さらに、ジオスミンの投与は、白血球のリクルートと酸化ストレスの減少によって観察されるように、LPS誘発性腹膜炎を抑制した。ジオスミンは、LPS誘発性の全ROS産生（DCFDAアッセイ）およびスーパーオキサイドアニオン産生（NBTアッセイおよびNBT陽性細胞）を減少させた。また、LPS誘発性酸化ストレスおよびサイトカイン産生（IL-1β、TNF-α、およびIL-6）の減少を肉球で観察した。さらに、ジオスミンが腹膜滲出液中のNF-κB活性化を抑制することを明らかにしました。このように、我々は、LPSによって誘導された非殺菌性炎症をモデルにして、ジオスミンが炎症や痛みの治療に有望な分子であることを示しました。

Gram-negative bacterial infections induce inflammation and pain. Lipopolysaccharide (LPS) is a pathogen-associated molecular pattern and the major constituent of Gram-negative bacterial cell walls. Diosmin is a citrus flavonoid with antioxidant and anti-inflammatory activities. Here we investigated the efficacy of diosmin in a nonsterile model of inflammatory pain and peritonitis induced by LPS. Diosmin reduced in a dose-dependent manner LPS-induced inflammatory mechanical hyperalgesia, thermal hyperalgesia, and neutrophil recruitment to the paw (myeloperoxidase activity). Diosmin also normalized changes in paw weight distribution assessed by static weight bearing as a nonreflexive method of pain measurement. Moreover, treatment with diosmin inhibited LPS-induced peritonitis as observed by a reduction of leukocyte recruitment and oxidative stress. Diosmin reduced LPS-induced total ROS production (DCFDA assay) and superoxide anion production (NBT assay and NBT-positive cells). We also observed a reduction of LPS-induced oxidative stress and cytokine production (IL-1β, TNF-α, and IL-6) in the paw. Furthermore, we demonstrated that diosmin inhibited LPS-induced NF-κB activation in peritoneal exudate. Thus, we demonstrated, using a model of nonsterile inflammation induced by LPS, that diosmin is a promising molecule for the treatment of inflammation and pain.