M-オプシンの欠失は、Leber先天性甘露症のマウスモデルにおけるM錐体変性を予防する

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Am. J. Pathol..2020 05;190(5):1059-1067. S0002-9440(20)30082-1. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.01.005.Epub 2020-02-18.

M-オプシンの欠失は、Leber先天性甘露症のマウスモデルにおけるM錐体変性を予防する

Deletion of M-Opsin Prevents M Cone Degeneration in a Mouse Model of Leber Congenital Amaurosis.

Hui Xu
Nduka Enemchukwu
Xiaoyue Zhong
Olivia Zhang
Yingbin Fu

PMID: 32084365 PMCID: PMC7237827. DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.01.005.

抄録

レチノイド異性化酵素（RPE65）またはレシチン-レチノールアシル転移酵素（LRAT）の変異は、11-シス網膜合成を障害し、リーバー先天性甘露症（LCA）を引き起こす。最近のRPE65遺伝子治療の成功にもかかわらず、追跡研究では、患者は光受容体の変性を経験し続け、時間の経過とともに視力の利益を失うことが示されている。Lratマウスモデルでは、誤って局在化された中(M)-波長オプシンが分解されたのに対し、誤って局在化された短(S)-波長オプシンはコーン変性の発症前に蓄積された。LCAにおける小葉M/長波長コーン光受容体の変性のメカニズムは不明である。本研究では、Lratマウスとプロテアソームレポーターマウス株を交配することで、LratマウスのM-オプシン富化背側コーンが、大量のM-オプシンの分解によりプロテアソームストレスを示すことを明らかにした。M-オプシンを削除するとプロテアソームストレスが緩和され、LratOpn1swマウス（純粋なM錐体LCAモデル、S-オプシンをコードするOpn1sw）のM錐体変性が少なくとも12ヶ月間完全に防止された。これらの結果は、M-オプシン分解に関連したプロテアソームストレスがLratモデルのM錐体変性に大きな役割を果たしていることを示唆している。この知見は、M-オプシンの誤局在化と分解に起因する複数の形態のM錐体変性の一般的なメカニズムを表している可能性がある。これらの結果は、視力の改善と遅発性光受容体変性の両方のためのコンビナトリアル治療の必要性を強調するLCAの現在の遺伝子治療戦略に重要な意味を持つ。

Mutations in retinoid isomerase (RPE65) or lecithin-retinol acyltransferase (LRAT) disrupt 11-cis-retinal synthesis and cause Leber congenital amaurosis (LCA). Despite the success of recent RPE65 gene therapy, follow-up studies show that patients continue to experience photoreceptor degeneration and lose vision benefit over time. In Lrat mouse model, mislocalized medium (M)-wavelength opsin was degraded, whereas mislocalized short (S)-wavelength opsin accumulated before the onset of cone degeneration. The mechanism for the foveal M/long-wavelength cone photoreceptor degeneration in LCA is unknown. By crossing Lrat mice with a proteasome reporter mouse strain, this study showed that M-opsin-enriched dorsal cones in Lrat mice exhibit proteasome stress because of the degradation of large amounts of M-opsin. Deletion of M-opsin relieves the proteasome stress and completely prevents M cone degeneration in LratOpn1sw mice (a pure M cone LCA model, Opn1sw encoding S-opsin) for at least 12 months. These results suggest that M-opsin degradation-associated proteasome stress plays a major role in M cone degeneration in Lrat model. This finding may represent a general mechanism for M cone degeneration in multiple forms of cone degeneration because of M-opsin mislocalization and degradation. These results have important implications for the current gene therapy strategy for LCA that emphasizes the need for combinatorial therapies to both improve vision and slow photoreceptor degeneration.