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研究室での発見から患者の回復までの小型干渉RNA
Small interfering RNA from the lab discovery to patients' recovery.
PMID: 32087301 DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.02.032.
抄録
1998年、FireとMelloによるRNA干渉の発見は、科学と治療の世界に革命をもたらした。彼らは、小さな二本鎖RNAであるsiRNAが、標的遺伝子のmRNAを分解することで、標的遺伝子の発現を選択的にサイレンシングできることを示したのです。この自然のメカニズムを利用することは、低用量での特異性のため、新しい治療法を開発するための優れた方法であることが、非常に早く明らかになった。しかし、siRNAの物理化学的特性と相まって、生物の細胞外および細胞内の障壁が異なるため、標的とする細胞への送達が一つの大きなハードルとなっています。ナノテクノロジーの発展により、siRNAをカチオン性脂質やポリマーで構成されたベクターにベクター化したり、分子に結合させて化学的に修飾したりすることで、これらのハードルを打ち消すことが可能になりました。これにより、様々な後天性または遺伝性疾患の治療のためのsiRNAの最初の臨床開発が、発見後非常に迅速に開始されるようになった。2018年には、最初のsiRNAを含有する薬剤が、遺伝性代謝疾患である遺伝性トランスチレチンアミロイドーシスの治療のためにFDAとEMAによって承認されました。このレビューでは、全身投与後のsiRNAの様々な障壁と、それを回避するためのベクター化や化学修飾の方法について述べています。また、いくつかの興味深い臨床開発について述べ、最後に今後の展望について述べる。
In 1998, the RNA interference discovery by Fire and Mello revolutionized the scientific and therapeutic world. They showed that small double-stranded RNAs, the siRNAs, were capable of selectively silencing the expression of a targeted gene by degrading its mRNA. Very quickly, it appeared that the use of this natural mechanism was an excellent way to develop new therapeutics, due to its specificity at low doses. However, one major hurdle lies in the delivery into the targeted cells, given that the different extracellular and intracellular barriers of the organism coupled with the physico-chemical characteristics of siRNA do not allow an efficient and safe administration. The development of nanotechnologies has made it possible to counteract these hurdles by vectorizing the siRNA in a vector composed of cationic lipids or polymers, or to chemically modify it by conjugation to a molecule. This has enabled the first clinical developments of siRNAs to begin very quickly after their discovery, for the treatment of various acquired or hereditary pathologies. In 2018, the first siRNA-containing drug was approved by the FDA and the EMA for the treatment of an inherited metabolic disease, the hereditary transthyretin amyloidosis. In this review, we discuss the different barriers to the siRNA after systemic administration and how vectorization or chemical modifications lead to avoid it. We describe some interesting clinical developments and finally, we present the future perspectives.
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