NOジオキシゲナーゼとペルオキシゲナーゼを超えたサイトグロビンの新たな展望

Emerging perspectives on cytoglobin, beyond NO dioxygenase and peroxidase.

• Clinton Mathai
• Frances L Jourd'heuil
• Reynold I Lopez-Soler
• David Jourd'heuil

抄録

サイトグロビンは、貧弱な機能的アノテーションを持つ進化論的な古代ヘモグロビンです。むしろペンタ配位に拘束されるのではなく、異なる細胞内環境にさらされたときに、サイトグロビンのヘム鉄は、ペンタまたは六配位配置のいずれかとして存在する可能性があります。タンパク質表面の2つのシステイン残基は、鉄の配位、リガンド結合、およびペルオキシダーゼ活性を制御する分子内ジスルフィド結合を形成する。全体的に、生化学的な結果は、サイトグロビンと過酸化水素の反応速度が金属やチオールベースのペルオキシダーゼよりも数桁遅いため、過酸化水素を消去する直接的な抗酸化酵素としてのサイトグロビンの役割をサポートしていません。このため、脂肪酸などの代替基質が示唆されており、一酸化窒素ジオキシゲナーゼおよび亜硝酸還元酵素活性を介した一酸化窒素のバイオアベイラビリティーの調節が実験的に支持されています。サイトグロビンは結合組織、筋肉、神経組織に広く発現している。細胞内の分布が異なる理由はよくわかっていないが、低酸素に応答して誘導性を示すことは、転写因子であるhypoxia-inducible factor (HIF)を介して制御されたサイトグロビン発現の最も確立された特徴の一つである。マウスにおけるサイトグロビン欠失の表現型の特徴付けは、炎症反応や線維化の亢進、腫瘍負担の増加、心血管機能障害、および老化の特徴を含む広範な変化を示唆している。これらの変化のいくつかは、一酸化窒素合成酵素を阻害することで逆転する可能性がある。しかし、細胞内および分子間の相互作用はほとんど特徴づけられていない。また、その作用機序についても、まだ解明されていません。我々は、サイトグロビンの機能性は一酸化窒素の処理にとどまらず、間接的な抗酸化作用や酸化還元反応を制御する機能をも包含しているのではないかと推測している。

Cytoglobin is an evolutionary ancient hemoglobin with poor functional annotation. Rather than constrained to penta coordination, cytoglobin's heme iron may exist either as a penta or hexacoordinated arrangement when exposed to different intracellular environments. Two cysteine residues at the surface of the protein form an intramolecular disulfide bond that regulates iron coordination, ligand binding, and peroxidase activity. Overall, biochemical results do not support a role for cytoglobin as a direct antioxidant enzyme that scavenges hydrogen peroxide because the rate of the reaction of cytoglobin with hydrogen peroxide is several orders of magnitude slower than metal and thiol-based peroxidases. Thus, alternative substrates such as fatty acids have been suggested and regulation of nitric oxide bioavailability through nitric oxide dioxygenase and nitrite reductase activities has received experimental support. Cytoglobin is broadly expressed in connective, muscle, and nervous tissues. Rational for differential cellular distribution is poorly understood but inducibility in response to hypoxia is one of the most established features of cytoglobin expression with regulation through the transcription factor hypoxia-inducible factor (HIF). Phenotypic characterization of cytoglobin deletion in the mouse have indicated broad changes that include a heightened inflammatory response and fibrosis, increase tumor burden, cardiovascular dysfunction, and hallmarks of senescence. Some of these changes might be reversed upon inhibition of nitric oxide synthase. However, subcellular and molecular interactions have been seldom characterized. In addition, specific molecular mechanisms of action are still lacking. We speculate that cytoglobin functionality will extend beyond nitric oxide handling and will have to encompass indirect regulatory antioxidant and redox sensing functions.

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