ブチリデンフタリドは血液脳関門を効率よく通過し、神経膠芽腫の増殖を抑制します

Encapsulated Butylidenephthalide Efficiently Crosses the Blood-Brain Barrier and Suppresses Growth of Glioblastoma.

• Yu-Ling Lin
• Xiao-Fan Huang
• Kai-Fu Chang
• Kuang-Wen Liao
• Nu-Man Tsai

抄録

背景:

ブチリデンフタリド（BP）は神経膠芽細胞腫に対して抗腫瘍効果を有する。しかし、BPの臨床応用には不安定な構造が限界である。そこで、BPをカプセル化して薬物構造を保護するポリカチオン性リポソームポリエチレニミン（PEI）とポリエチレングリコール（PEG）の複合体（LPPC）が開発された。本研究の目的は、BP/LPPC複合体の神経膠芽細胞腫に対する抗癌効果をin vitroおよびin vivoで検討することであった。

Background: Butylidenephthalide (BP) has anti-tumor effects on glioblastoma. However, the limitation of BP for clinical application is its unstable structure. A polycationic liposomal polyethylenimine (PEI) and polyethylene glycol (PEG) complex (LPPC) has been developed to encapsulate BP for drug structure protection. The purpose of this study was to investigate the anti-cancer effects of the BP/LPPC complex on glioblastoma in vitro and in vivo.

方法:

DBTRG-05MG 腫瘍を有するキセノグラフトマウスを BP および BP/LPPC で治療し、腫瘍の大きさ、生存期間、薬物の生物分布を測定した。RG2 腫瘍を有する F344 ラットにも BP および BP/LPPC を投与し、血液脳関門 (BBB) を越えた腫瘍の大きさと薬物治療効果を評価するために磁気共鳴イメージングを行った。また、BP/LPPCをインビトロで投与した後、細胞取り込み、細胞周期、アポトーシス制御因子の解析を行い、治療メカニズムを評価した。

Methods: DBTRG-05MG tumor bearing xenograft mice were treated with BP and BP/LPPC and then their tumor sizes, survival, drug biodistribution were measured. RG2 tumor bearing F344 rats also treated with BP and BP/LPPC and then their tumor sizes by magnetic resonance imaging for evaluation blood-brain barrier (BBB) across and drug therapeutic effects. After treated with BP/LPPC in vitro, cell uptake, cell cycle and apoptotic regulators were analyzed for evaluation the therapeutic mechanism.

結果:

運動性マウスでは、BP/LPPCは腫瘍の増殖を効率的に抑制し、生存期間を延長させることができました。F334ラットでは、BP/LPPCはBBBを越えて腫瘍を縮小させた。BP/LPPCはG/G期の細胞周期停止を促進し、細胞外・内因性アポトーシス経路を誘発して細胞死をもたらした。また、BP/LPPCはVEGF、VEGFR1、VEGFR2、MMP2、MMP9の発現を効率的に抑制した。

Results: In athymic mice, BP/LPPC could efficiently suppress tumor growth and prolong survival. In F334 rats, BP/LPPC crossed the BBB and led to tumor shrinkage. BP/LPPC promoted cell cycle arrest at the G/G phase and triggered the extrinsic and intrinsic cell apoptosis pathways resulting cell death. BP/LPPC also efficiently suppressed VEGF, VEGFR1, VEGFR2, MMP2 and MMP9 expression.

結論:

BP/LPPCはBBBを越えて腫瘍領域に迅速かつ効率的に輸送され、in vitroおよびin vivoで細胞のアポトーシス、抗血管新生、抗転移作用を誘導した。

Conclusion: BP/LPPC was rapidly and efficiently transported to the tumor area across the BBB and induced cell apoptosis, anti-angiogenetic and anti-metastatic effects in vitro and in vivo.

© 2020 Lin et al.