日本語AIでPubMedを検索
TLR3および7/8アゴニストベースのDC成熟化カクテルにおけるプロスタグランジンEは、成熟したサイトカイン産生性の遊走性DCを産生するが、CD8 T細胞への抗原クロスプレゼンテーションを損なう
Prostaglandin E in a TLR3- and 7/8-agonist-based DC maturation cocktail generates mature, cytokine-producing, migratory DCs but impairs antigen cross-presentation to CD8 T cells.
PMID: 32100075 PMCID: PMC7223547. DOI: 10.1007/s00262-019-02470-1.
抄録
成熟樹状細胞（DC）は、がんワクチンにおける最適な抗原提示のための細胞アジュバントである。近年、プロスタグランジンE（PGE）とToll様受容体アゴニスト（TLR-P）の組み合わせが、高い移動能を持つ優れたサイトカイン産生DCを生成するための新たなスタンダードとして提案されている。ここでは、TLR-Pを用いたDCと、炎症性サイトカインであるTNFαおよびIL-1ß（CDCs）のみで成熟化した従来のDCを比較し、得られたDCとCD8 T細胞との相互作用に注目した。TLR-Pで成熟したDCは、CDCに比べてCD80やCD83などの活性化マーカーの発現が高く、遊走能力も有意に高かった。IL-6, IL-8, IL-10, IL-12の分泌は、TLR-P DCでは16時間後に最も多く、TLR-P DCのみが活性化IL-12p70を分泌していた。TLR-P DCとCDCは、Melan-A、NLGN4X、およびPTPのペプチド抗原に特異的なナイーブ前駆体からの多機能CD8 T細胞のプライミングに成功し、同等のプライミング効果とT細胞受容体の活性化を示した。TLR-P DCによってプライミングされたCD8 T細胞は、インテグリンVLA-4の発現が有意に上昇し、増殖後のT細胞数が増加する傾向を示した。対照的に、TLR-P DCは、CMVpp65タンパク質抗原をpp65特異的T細胞にクロスプレゼントする能力が大幅に低下していた。結論として、TLR-Pで成熟したDCは、短いペプチドのような処理を必要としない抗原の最適な提示者である可能性がある。しかし、溶解液、タンパク質、長いペプチドなど、より複雑なワクチン抗原を処理してクロス提示することを目的としたDCの成熟には、PGEはあまり好ましくないように思われる。
Mature dendritic cells (DCs) represent cellular adjuvants for optimal antigen presentation in cancer vaccines. Recently, a combination of prostaglandin E (PGE) with Toll-like receptor agonists (TLR-P) was proposed as a new standard to generate superior cytokine-producing DCs with high migratory capacity. Here, we compare TLR-P DCs with conventional DCs matured only with the proinflammatory cytokines TNFα and IL-1ß (CDCs), focussing on the interaction of resulting DCs with CD8 T-cells. TLR-P matured DCs showed elevated expression of activation markers such as CD80 and CD83 compared to CDCs, together with a significantly higher migration capacity. Secretion of IL-6, IL-8, IL-10, and IL-12 was highest after 16 h in TLR-P DCs, and only TLR-P DCs secreted active IL-12p70. TLR-P DCs as well as CDCs successfully primed multifunctional CD8 T-cells from naïve precursors specific for the peptide antigens Melan-A, NLGN4X, and PTP with comparable priming efficacy and T-cell receptor avidity. CD8 T-cells primed by TLR-P DCs showed significantly elevated expression of the integrin VLA-4 and a trend for higher T-cell numbers after expansion. In contrast, TLR-P DCs displayed a substantially reduced capability to cross-present CMVpp65 protein antigen to pp65-specific T cells, an effect that was dose-dependent on PGE during DC maturation and reproducible with several responder T-cell lines. In conclusion, TLR-P matured DCs might be optimal presenters of antigens not requiring processing such as short peptides. However, PGE seems less favorable for maturation of DCs intended to process and cross-present more complex vaccine antigens such as lysates, proteins or long peptides.