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カスパーゼ11はアレルギー性気道炎症を促進する
Caspase-11 promotes allergic airway inflammation.
PMID: 32103022 PMCID: PMC7044193. DOI: 10.1038/s41467-020-14945-2.
抄録
活性化されたカスパーゼ-1とカスパーゼ-11は、炎症性細胞死を誘導し、パイロプトーシスと呼ばれる過程を経る。ここでは、プロスタグランジンE（PGE）がマウスおよびヒトマクロファージのカスパーゼ-11依存性ピロプトーシスを抑制することを示している。PGEは、マウスおよびヒトマクロファージ、ならびにアレルギー性炎症を有するマウスの気道におけるカスパーゼ-11の発現を抑制する。驚くべきことに、カスパーゼ11欠損マウスは、PGEが保護作用を有することが知られている実験的なアレルギー性気道炎症の発症に対して強い抵抗性を示した。アレルギー性気道炎症を有する野生型マウスの肺では、カスパーゼ11の発現が上昇している。インドメタシンでPGE産生をブロックすると上昇し、プロスタグランジンEアナログのミソプロストールは肺のカスパーゼ-11の発現を抑制する。最後に、喘息患者の肺胞マクロファージでは、カスパーゼ11のヒトホモログであるカスパーゼ4の発現が増加していた。これらの知見は、PGEがカスパーゼ-11による肺炎のネガティブな制御因子であることを明らかにし、カスパーゼ-4/11がアレルギー性気道炎症の重要な原因であることを示唆しており、喘息の病態生理を示唆している。
Activated caspase-1 and caspase-11 induce inflammatory cell death in a process termed pyroptosis. Here we show that Prostaglandin E (PGE) inhibits caspase-11-dependent pyroptosis in murine and human macrophages. PGE suppreses caspase-11 expression in murine and human macrophages and in the airways of mice with allergic inflammation. Remarkably, caspase-11-deficient mice are strongly resistant to developing experimental allergic airway inflammation, where PGE is known to be protective. Expression of caspase-11 is elevated in the lung of wild type mice with allergic airway inflammation. Blocking PGE production with indomethacin enhances, whereas the prostaglandin E analog misoprostol inhibits lung caspase-11 expression. Finally, alveolar macrophages from asthma patients exhibit increased expression of caspase-4, a human homologue of caspase-11. Our findings identify PGE as a negative regulator of caspase-11-driven pyroptosis and implicate caspase-4/11 as a critical contributor to allergic airway inflammation, with implications for pathophysiology of asthma.