新規経口プロドラッグ標的型トランスポーターMCT1：5-フルオロウラシル-ジカルボン酸モノエステルコンジュゲート

A novel oral prodrug-targeting transporter MCT 1: 5-fluorouracil-dicarboxylate monoester conjugates.

• Yixin Sun
• Dongyang Zhao
• Gang Wang
• Qikun Jiang
• Mengran Guo
• Qiming Kan
• Zhonggui He
• Jin Sun

抄録

モノカルボン酸トランスポーター1（MCT1）は、小腸からの短鎖モノカルボン酸の経口吸収に関与しており、経口プロドラッグ開発の理想的なデザインターゲットとなる可能性があります。しかし、MCT1が経口投与を容易にするためにどのような応用が可能かについては、まだ明らかになっていない。5-フルオロウラシル(5-FU)は、不規則な経口吸収性、透過性、バイオアベイラビリティーの悪さから、経口送達効率が大きく制限されています。本研究では、腸管MCT1を標的とした3種類の5-FU-脂肪酸抱合体を設計し、異なる親油性結合を有する5-FU-脂肪酸抱合体を設計した。興味深いことに、5-FU-オクタン二酸モノエステルプロドラッグは、高いMCT1親和性と消化管安定性により、5-FUと比較して膜透過性(13.1倍)と経口バイオアベイラビリティー(4.1倍)に有意な改善を示した。さらに驚くべきことに、腸管ホモジネート中での安定性実験では、5-FUプロドラッグが適切に活性化されて腸管細胞内で5-FUを放出できることが示され、経口バイオアベイラビリティの改善に理想的な基盤を提供することができました。以上のことから、消化管の安定性、高い膜透過性、適切な腸管細胞の活性化が高効率5-FU経口プロドラッグの重要な要素であり、腸管輸送体を標的とした新規経口プロドラッグの開発のための良いプラットフォームを提供するものと考えられます。

Monocarboxylate transporter 1 (MCT1) is responsible for oral absorption of short-chain monocarboxylic acids from small intestine, hence, it's likely to serve as an ideal design target for the development of oral prodrugs. However, potential application of MCT1 to facilitate the oral delivery is still unclear. Irregular oral absorption, poor permeability and bioavailability greatly limit the oral delivery efficiency of 5-fluorouracil (5-FU). Herein, we design three 5-FU-fatty acid conjugates targeting intestinal MCT1 with different lipophilic linkages. Interestingly, due to high MCT1 affinity and good gastrointestinal stability, 5-FU-octanedioic acid monoester prodrug exhibited significant improvement in membrane permeability (13.1-fold) and oral bioavailability (4.1-fold) compared to 5-FU. More surprisingly, stability experiment in intestinal homogenates showed that 5-FU prodrugs could be properly activated to release 5-FU within intestinal cells, which provides an ideal foundation for the improvement of oral bioavailability. In summary, good gastrointestinal stability, high membrane permeability and appropriate intestinal cell bioactivation are the important factors for high-efficiency 5-FU oral prodrugs, and such work provides a good platform for the development of novel oral prodrugs targeting intestinal transporters.

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