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ミトコンドリア疾患におけるベザフィブラートの代謝効果
Metabolic effects of bezafibrate in mitochondrial disease.
PMID: 32107855 PMCID: PMC7059007. DOI: 10.15252/emmm.201911589.
抄録
ミトコンドリア疾患は1/5,000の人が罹患しており、治療法はない。ベザフィブラートでミトコンドリアの生合成を誘導すると、動物モデルではミトコンドリア機能が改善するが、ヒトでは比較可能な研究はない。我々は、m.3243A>GのMTTL1変異に起因するミトコンドリアミオパチーを有する6名の患者を対象に、非盲検観察実験医学試験を実施した。私たちの主な目的は、バイオマーカーを用いて安全性と有効性の予備的な証拠を提供しながら、ミトコンドリア代謝に対するベザフィブラートの効果を明らかにすることでした。参加者には、1 日 600～1,200mg のベザフィブラートを 12 週間投与した。臨床的に有意な有害事象はなく、肝機能にも影響はありませんでした。コンプレックスIV免疫不全の筋線維数の減少と心機能の改善が検出された。しかし、これは線維芽細胞増殖因子21（FGF-21）、増殖・分化因子15（GDF-15）を含むミトコンドリア疾患の血清バイオマーカーの増加と、脂肪酸およびアミノ酸代謝の調節障害を伴うものであった。このように、短期的には有益である可能性があるが、ベザフィブラートでミトコンドリアの生合成を誘導すると、ミトコンドリア疾患のメタボロームシグナルが変化し、長期的な後遺症が懸念された。
Mitochondrial disorders affect 1/5,000 and have no cure. Inducing mitochondrial biogenesis with bezafibrate improves mitochondrial function in animal models, but there are no comparable human studies. We performed an open-label observational experimental medicine study of six patients with mitochondrial myopathy caused by the m.3243A>G MTTL1 mutation. Our primary aim was to determine the effects of bezafibrate on mitochondrial metabolism, whilst providing preliminary evidence of safety and efficacy using biomarkers. The participants received 600-1,200 mg bezafibrate daily for 12 weeks. There were no clinically significant adverse events, and liver function was not affected. We detected a reduction in the number of complex IV-immunodeficient muscle fibres and improved cardiac function. However, this was accompanied by an increase in serum biomarkers of mitochondrial disease, including fibroblast growth factor 21 (FGF-21), growth and differentiation factor 15 (GDF-15), plus dysregulation of fatty acid and amino acid metabolism. Thus, although potentially beneficial in short term, inducing mitochondrial biogenesis with bezafibrate altered the metabolomic signature of mitochondrial disease, raising concerns about long-term sequelae.
© 2020 The Authors. Published under the terms of the CC BY 4.0 license.