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多発性骨髄腫の抗原特異的免疫療法のためのB細胞成熟化抗原由来T細胞エピトープの質量分析による同定
Mass spectrometry-based identification of a B-cell maturation antigen-derived T-cell epitope for antigen-specific immunotherapy of multiple myeloma.
PMID: 32111817 PMCID: PMC7048774. DOI: 10.1038/s41408-020-0288-3.
抄録
B細胞成熟化抗原（BCMA）は、現在、多発性骨髄腫（MM）におけるCAR T細胞や双特異的抗体などのT細胞を用いた免疫療法アプローチのための有望な腫瘍関連表面抗原として評価されています。BCMA特異的T細胞受容体を有する細胞傷害性T細胞は、BCMAの細胞内ドメインに由来するHLA提示抗原を標的とすることが可能となる可能性がある。質量分析法で取得した免疫ペプチドームデータセットを用いて、BCMA由来のHLAリガンドを解析したところ、自然に提示されるHLA-B*18制限リガンドP(BCMA)が同定された。さらに、CLLの一次サンプルからもP(BCMA)が同定され、応用の可能性が広がりました。P(BCMA)は、健康なボランティアのナイーブCD8 T細胞から多機能なBCMA特異的細胞をde novoで誘導した。これらのT細胞は、自己ペプチドを負荷した細胞の抗原特異的な溶解を示しました。MMの免疫抑制下でも、患者のP(BCMA)に対する自発的なメモリーT細胞応答を検出した。また、CTLA-4とPD-1をin vitroで阻害することにより、既存のBCMA誘導免疫応答を欠くMM患者において、多機能性P(BCMA)特異的なCD8 T細胞を誘導した。最後に、患者由来のP(BCMA)特異的T細胞を用いて、自己ペプチドを負荷した標的細胞や自然にP(BCMA)を提示しているMM.1S細胞を抗原特異的に溶解することができた。したがって、このBCMA由来のT細胞エピトープは、B細胞悪性腫瘍患者におけるT細胞ベースの免疫療法や免疫療法後のモニタリングのための有望なターゲットであると考えられる。
The B-cell maturation antigen (BCMA) is currently being evaluated as promising tumor-associated surface antigen for T-cell-based immunotherapy approaches, such as CAR T cells and bispecific antibodies, in multiple myeloma (MM). Cytotoxic T cells bearing BCMA-specific T-cell receptors might further allow targeting HLA-presented antigens derived from the intracellular domain of BCMA. By analyzing a mass spectrometry-acquired immunopeptidome dataset of primary MM samples and MM cell lines for BCMA-derived HLA ligands, we identified the naturally presented HLA-B*18-restricted ligand P(BCMA). Additionally, P(BCMA) was identified on primary CLL samples, thereby expanding the range for possible applications. P(BCMA) induced multifunctional BCMA-specific cells de novo from naïve CD8 T cells of healthy volunteers. These T cells exhibited antigen-specific lysis of autologous peptide-loaded cells. Even in the immunosuppressive context of MM, we detected spontaneous memory T-cell responses against P(BCMA) in patients. By applying CTLA-4 and PD-1 inhibition in vitro we induced multifunctional P(BCMA)-specific CD8 T cells in MM patients lacking preexisting BCMA-directed immune responses. Finally, we could show antigen-specific lysis of autologous peptide-loaded target cells and even MM.1S cells naturally presenting P(BCMA) using patient-derived P(BCMA)-specific T cells. Hence, this BCMA-derived T-cell epitope represents a promising target for T-cell-based immunotherapy and monitoring following immunotherapy in B-cell malignancy patients.