酸化亜鉛ナノ粒子は活性酸素とカスパーゼシグナル伝達経路を介してヒトテノン線維芽細胞のアポトーシスを誘導する

Zinc oxide nanoparticles induce human tenon fibroblast apoptosis through reactive oxygen species and caspase signaling pathway.

• Ling Wang
• Dadong Guo
• Zhe Wang
• Xuewei Yin
• Huixia Wei
• Wanli Hu
• Ruihong Chen
• Chao Chen

抄録

緑内障は世界の不可逆的失明の原因の第一位であり、海綿体切除術はいまだに最も一般的に行われている濾過手術である。トラベキュレクトミーの失敗は瘢痕の形成によるものであり、これは結膜下線維化を伴うドレナージチャネルの部位での線維芽細胞の増殖、活性化、コラーゲン沈着の増加と関連している。我々の先行研究では、酸化亜鉛（ZnO）ナノ粒子がTGF-β1の発現を効率的に減少させ、線維芽細胞が介在するコラーゲンの格子収縮を抑制できることを明らかにした。しかし、酸化亜鉛ナノ粒子が線維芽細胞のアポトーシスを誘発するメカニズムについては、まだ明らかにされていません。本研究では、ヒトテノン線維芽細胞（HTF）の活性酸素種（ROS）とミトコンドリア膜電位（Δψm）に及ぼすZnOナノ粒子の影響を調べた。さらに、カスパーゼ-3、カスパーゼ-9、アポトーシスプロテアーゼ活性化因子-1（Apaf-1）、線維芽細胞特異的蛋白質-1（FSP-1）、コラーゲンIII、E-カドヘリンの発現に及ぼすZnOナノ粒子の影響についても検討した。その結果、ZnOナノ粒子はHTFsの生存率を著しく阻害し、濃度依存的なパターンでΔψmを減少させることが示された。また、酸化亜鉛ナノ粒子へのHTFの曝露は、カスパーゼ-3,カスパーゼ-9,Apaf-1の発現を上昇させ、FSP-1,コラーゲンIII,E-カドヘリンの発現を低下させ、HTFのアポトーシスを引き起こす可能性があることがわかった。私たちの結果は、活性酸素と活性化したカスパーゼシグナルが酸化亜鉛ナノ粒子誘導HTFsのアポトーシスの基本的な役割を果たしていることを示唆した。

Glaucoma is the leading cause of irreversible blindness in the world and trabeculectomy remains still the most commonly performed filtration surgery. Failure of trabeculectomy is due to the formation of scarring, which is associated with the increased fibroblast proliferation, activation, and collagen deposition at the site of the drainage channel with subconjunctival fibrosis. Our previous study has revealed that zinc oxide (ZnO) nanoparticles could efficiently decrease the expressions of TGF-β1 and inhibit fibroblast-mediated collagen lattice contraction. However, the mechanism underlying ZnO nanoparticle-induced fibroblast apoptosis is still unclear. In the present study, we investigated the effect of ZnO nanoparticles on the reactive oxygen species (ROS) and mitochondrial membrane potential (Δψm) in human Tenon fibroblasts (HTFs). Moreover, we also explored the influence of ZnO nanoparticles on the expression of Caspase-3, Caspase-9, apoptotic protease-activating factor-1 (Apaf-1), fibroblast-specific protein-1 (FSP-1), collagen III, and E-cadherin. The results indicated that ZnO nanoparticles markedly inhibit HTFs viability and decrease the Δψm in a concentration-dependent pattern. Exposure of HTFs to ZnO nanoparticles could also induce the elevated Caspase-3, Caspase-9, and Apaf-1 expression, decrease the levels of FSP-1, collagen III, and E-cadherin expression, leading to HTFs apoptosis. Our results suggested that elevated ROS and activated Caspase signaling play a fundamental role in ZnO nanoparticle-induced HTFs apoptosis.

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