A Physiology-Based Model of Bile Acid Distribution and Metabolism Under Healthy and Pathologic Conditions in Human Beings

A Physiology-Based Model of Bile Acid Distribution and Metabolism Under Healthy and Pathologic Conditions in Human Beings.

• Veronika Voronova
• Victor Sokolov
• Amani Al-Khaifi
• Sara Straniero
• Chanchal Kumar
• Kirill Peskov
• Gabriel Helmlinger
• Mats Rudling
• Bo Angelin

抄録

胆汁酸（BA）の腸肝循環の乱れは、代謝障害、肝機能障害、下痢、胆石症など、多くの臨床的に重要な病態で見られる。このような病態の根底にある病態解明を容易にするために、我々は様々な臓器にわたる定量的な生理学的観察に基づいた数理モデルを開発しました。

BACKGROUND & AIMS: Disturbances of the enterohepatic circulation of bile acids (BAs) are seen in a number of clinically important conditions, including metabolic disorders, hepatic impairment, diarrhea, and gallstone disease. To facilitate the exploration of underlying pathogenic mechanisms, we developed a mathematical model built on quantitative physiological observations across different organs.

方法:

このモデルは、コール酸、チェノデオキシコール酸、デオキシコール酸の合成だけでなく、全身循環、肝動脈領域、消化管におけるそれぞれの遊離型と共役型の時間的変化を記述する一連の運動方程式で構成されています。モデルの核となる構造は、以前のモデリング研究を参考にし、ファルネソイドX受容体を介したBA合成の自己調節と選択的輸送機構を含む最近の機構論的洞察に基づいて更新した。モデルは、BAの分布とフィードバック制御に関する既存のデータに基づいて校正された。

METHODS: The model consists of a set of kinetic equations describing the syntheses of cholic, chenodeoxycholic, and deoxycholic acids, as well as time-related changes of their respective free and conjugated forms in the systemic circulation, the hepatoportal region, and the gastrointestinal tract. The core structure of the model was adapted from previous modeling research and updated based on recent mechanistic insights, including farnesoid X receptor-mediated autoregulation of BA synthesis and selective transport mechanisms. The model was calibrated against existing data on BA distribution and feedback regulation.

結果:

モデルに基づいた予測によると、腸管運動性、BA吸収、生体内変換率の変化は、以下のようにBA組成と分布に異なる影響を与えることがわかった。(1)経腸的なBAフラックスの阻害（例えば、BA吸収不良の患者では）または腸管運動の加速、その後のファルネソイドX受容体のダウンレギュレーションは、大腸へのBA蓄積と関連していた。(2) 対照的に、大腸吸収プロセスの調節は、BAプールに有意な影響を与えないと予測された；そして(3)回腸脱共役の活性化（例えば、小腸バクテリアの過剰増殖を伴う特許では）は、未共役BA種の回腸透過性が高いため、BAプールの増加と関連していた。

RESULTS: According to model-based predictions, changes in intestinal motility, BA absorption, and biotransformation rates affected BA composition and distribution differently, as follows: (1) inhibition of transintestinal BA flux (eg, in patients with BA malabsorption) or acceleration of intestinal motility, followed by farnesoid X receptor down-regulation, was associated with colonic BA accumulation; (2) in contrast, modulation of the colonic absorption process was predicted to not affect the BA pool significantly; and (3) activation of ileal deconjugation (eg, in patents with small intestinal bacterial overgrowth) was associated with an increase in the BA pool, owing to higher ileal permeability of unconjugated BA species.

結論:

このモデルは、BA 腸肝循環調節がどのようにして治療効果を発揮するかをさらに研究する上で有用である。

CONCLUSIONS: This model will be useful in further studying how BA enterohepatic circulation modulation may be exploited for therapeutic benefits.

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