内腔乳癌細胞におけるMKL1の核内蓄積はERαのゲノム活性を低下させ、内分泌抵抗性と関連しています

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Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech.2020 05;1863(5):194507. S1874-9399(19)30462-6. doi: 10.1016/j.bbagrm.2020.194507.Epub 2020-02-27.

内腔乳癌細胞におけるMKL1の核内蓄積はERαのゲノム活性を低下させ、内分泌抵抗性と関連しています

Nuclear accumulation of MKL1 in luminal breast cancer cells impairs genomic activity of ERα and is associated with endocrine resistance.

Charly Jehanno
Tamara Fernandez-Calero
Denis Habauzit
Stephane Avner
Frederic Percevault
Emmanuelle Jullion
Pascale Le Goff
Marie May Coissieux
Simone Muenst
Monica Marin
Denis Michel
Raphaël Métivier
Gilles Flouriot

PMID: 32113984 DOI: 10.1016/j.bbagrm.2020.194507.

抄録

エストロゲン受容体（ERα）は、ホルモン依存性乳癌の発生を促進する中心的な役割を果たしています。これらの癌の治療における大きな課題は、内分泌抵抗性を理解し、克服することです。メガ核芽球性白血病1（MKL1、MRTFA）タンパク質は、アクチンの動的機能と細胞運動機能のマスターレギュレーターであり、その核内転位は上皮-間葉系移行を促進する。私たちはこれまでに、エストロゲン応答性乳がん細胞株においてMKL1の核内蓄積がホルモン逃避を促進することを明らかにしてきました。本研究では、組織マイクロアレイ解析により、MKL1 の核免疫染色が内分泌抵抗性と関連していることを確認し、そのメカニズムを細胞株モデルを用いて解明した。遺伝子発現マイクロアレイ解析により、MKL1の核内蓄積が脱分化を誘導し、エストロゲンを介した遺伝子発現制御を抑制することを明らかにした。ハイスループットシークエンシング（ChIP-Seq）に結合したDNAのクロマチン免疫沈降を行ったところ、ERαシストロームに深遠なリプログラミングが見られ、ERα結合部位（ERBS）が大量に失われ、ERα結合レベルが低下していることが明らかになった。新規のERBSはEGFとRASのシグナル伝達経路と関連しているようである。これらの結果は、内分泌抵抗性の特定の症例で観察されるERα転写活性の損失におけるMKL1の大きな役割を強調しており、それによって乳房腫瘍細胞の悪性化に寄与していることを示している。

Estrogen receptor (ERα) is central in driving the development of hormone-dependent breast cancers. A major challenge in treating these cancers is to understand and overcome endocrine resistance. The Megakaryoblastic Leukemia 1 (MKL1, MRTFA) protein is a master regulator of actin dynamic and cellular motile functions, whose nuclear translocation favors epithelial-mesenchymal transition. We previously demonstrated that nuclear accumulation of MKL1 in estrogen-responsive breast cancer cell lines promotes hormonal escape. In the present study, we confirm through tissue microarray analysis that nuclear immunostaining of MKL1 is associated with endocrine resistance in a cohort of breast cancers and we decipher the underlining mechanisms using cell line models. We show through gene expression microarray analysis that the nuclear accumulation of MKL1 induces dedifferentiation leading to a mixed luminal/basal phenotype and suppresses estrogen-mediated control of gene expression. Chromatin immunoprecipitation of DNA coupled to high-throughput sequencing (ChIP-Seq) shows a profound reprogramming in ERα cistrome associated with a massive loss of ERα binding sites (ERBSs) generally associated with lower ERα-binding levels. Novel ERBSs appear to be associated with EGF and RAS signaling pathways. Collectively, these results highlight a major role of MKL1 in the loss of ERα transcriptional activity observed in certain cases of endocrine resistances, thereby contributing to breast tumor cells malignancy.