腫瘍抑制タンパク質であるTOPORSは、高次クロマチン構造の維持に寄与しています

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Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech.2020 05;1863(5):194518. S1874-9399(19)30411-0. doi: 10.1016/j.bbagrm.2020.194518.Epub 2020-02-27.

腫瘍抑制タンパク質であるTOPORSは、高次クロマチン構造の維持に寄与しています

TOPORS, a tumor suppressor protein, contributes to the maintenance of higher-order chromatin architecture.

Luzhang Ji
Xiangru Huo
Yuwen Zhang
Zixiang Yan
Qianfeng Wang
Bo Wen

PMID: 32113985 DOI: 10.1016/j.bbagrm.2020.194518.

抄録

核内では、染色体はトポロジカル・アソシエーション・ドメイン（TAD）で構成される活性領域（A）と不活性領域（B）に階層的に折りたたまれています。ゲノム領域は核内ラミナと相互作用し、ラミナ関連ドメイン（LAD）と呼ばれています。しかし、これらの立体的なクロマチン構造を支える分子機構については、まだ十分に解明されていません。本研究では、腫瘍抑制因子であるTOP1 Binding Arginine/Serine Rich Protein (TOPORS)のゲノム構成における役割を調べた。マウス肝細胞では、TOPORSをノックダウンすると、AコンパートメントとBコンパートメントの間のクロマチン相互作用が増加し、コンパートメント化の強度が著しく低下することがわかった。また、TOPORSをノックダウンすると、A/B境界に位置するTAD境界の強度が低下することを明らかにしました。また、TOPORSが存在しない場合、クロマチン-ラミナ間の相互作用は減少し、LADのカバー率は53.31%から46.52%に低下した。興味深いことに、3Dゲノムにおけるこれらの変化は、PML核体とPML関連ドメイン（PAD）と関連している。さらに、クロマチンへのアクセス性は、エンハンサーのサブセットを含む遺伝子間領域で主に変化しています。これらのクロマチンの変化は、発がんに関連するトランスクリプトームの変化と一致している。これらの知見は、TOPORSがクロマチン構造の調節因子として機能していることを示しており、高次のゲノム構造における腫瘍抑制因子の構造的役割について新たな知見を与えている。

In the nucleus, chromosomes are hierarchically folded into active (A) and inactive (B) compartments composed of topologically associating domains (TADs). Genomic regions interact with nuclear lamina, termed lamina-associated domains (LADs). However, the molecular mechanisms underlying these 3D chromatin architectures remain incompletely understood. Here, we investigated the role of a potential tumor suppressor, TOP1 Binding Arginine/Serine Rich Protein (TOPORS), in genome organization. In mouse hepatocytes, chromatin interactions between A and B compartments increase and compartmentalization strength is reduced significantly upon Topors knockdown. Correspondingly, strength of TAD boundaries located at A/B borders is weakened. In the absence of TOPORS, chromatin-lamina interactions decrease and the coverage of LADs reduces from 53.31% to 46.52%. Interestingly, these changes in 3D genome are associated with PML nuclear bodies and PML-associated domains (PADs). Moreover, chromatin accessibility is altered predominantly at intergenic regions upon Topors knockdown, including a subset of enhancers. These alterations of chromatin are concordant with transcriptome changes, which are associated with carcinogenesis. Collectively, our findings demonstrate that TOPORS functions as a regulator in chromatin structure, providing novel insight into the architectural roles of tumor suppressors in higher-order genome organization.