トリメチルアミン-N-オキシドはラット大腿動脈の内皮由来高分極因子型弛緩を特異的に阻害する

Trimethylamine-N-oxide Specifically Impairs Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor-Type Relaxation in Rat Femoral Artery.

• Takayuki Matsumoto
• Mihoka Kojima
• Keisuke Takayanagi
• Kumiko Taguchi
• Tsuneo Kobayashi

抄録

トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）レベルの上昇が動脈硬化、慢性腎臓病、高血圧などの心血管疾患のリスクと関連していることが示唆されているが、TMAOの血管内皮機能に対する直接的な影響は明らかにされていない。そこで、ラットの上腸間膜動脈および大腿動脈において、アセチルコリン（ACh）によって誘導される内皮依存性緩和に対するTMAOの急性効果を検討した。内皮に接触した製剤では，TMAO（300μmol/L，60分間）は両動脈のいずれにおいてもACh誘発性弛緩に影響を及ぼさなかった。N-ニトロ-L-アルギニン(L-NNA)及びインドメタシンによる一酸化窒素合成酵素(NOS)及びシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害下での内皮由来の過分極化因子(EDHF)を介した弛緩では、TMAOは大腿動脈の弛緩を特異的に阻害するが、上腸間膜動脈の弛緩は阻害しなかった。NOSの阻害作用、およびEDHFの供給源と考えられる中間伝導性カルシウム活性化カリウムチャネル（IK）（TRAM-34による）および小伝導性カルシウム活性化カリウムチャネル（SK）（apaminによる）の遮断作用下では、AChによる弛緩は低く、両動脈ともに対照群とTMAO投与群の間に差はなかった。大腿動脈では、TMAOはインドメタシンの存在下ではACh誘発性弛緩をわずかに減少させるが（NOおよびEDHFシグナルは保存される）、インドメタシン、TRAM-34およびアパミンの複合存在下ではACh誘発性NO媒介性弛緩には影響を与えない。これらの結果から、TMAOによる急性治療は大腿動脈のEDHF介在性弛緩を特異的に阻害するが、上腸間膜動脈では阻害しないことが示唆された。これらの新しい観察結果は、TMAOが末梢動脈疾患の発症の原因因子であることを示している。

Although substantial evidence suggests that an increase in the level of trimethylamine-N-oxide (TMAO) is associated with the risk of cardiovascular diseases, including atherosclerosis, chronic kidney diseases, and hypertension, the direct effect of TMAO on vascular endothelial function remains unclear. Therefore, we investigated the acute effects of TMAO on endothelium-dependent relaxation induced by acetylcholine (ACh) in the superior mesenteric arteries and femoral arteries of rat. In endothelium-intact preparations, it was observed that TMAO (300 µmol/L for 60 min) did not affect ACh-induced relaxation in either of the two arteries. In endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF)-mediated relaxation under nitric oxide synthase (NOS) and cyclooxygenase (COX) inhibitions by N-nitro-L-arginine (L-NNA) and indomethacin, respectively, TMAO specifically impairs the relaxation in femoral arteries but not in the superior mesenteric arteries. Under the inhibitory actions of NOS and as well as blockade of intermediate-conductance calcium-activated potassium channel (IK) (by TRAM-34) and small-conductance calcium-activated potassium channel (SK) (by apamin), which are putative sources of EDHF, ACh-induced relaxation was low, and there were no differences between the control and TMAO-treated groups with respect to both arteries. In femoral arteries, TMAO slightly reduces ACh-induced relaxation in the presence of indomethacin (preserved NO and EDHF signals) but does not affect ACh-induced NO-mediated relaxation under the combined presence of indomethacin, TRAM-34, and apamin. These results suggest that acute treatment with TMAO specifically impairs EDHF-mediated relaxation in the femoral arteries but not in the superior mesenteric arteries. These novel observations show that TMAO is a causative factor in the development of peripheral arterial disease.